近红外光触发的靶向性上转换纳米组装体的构建及抗肿瘤效应研究

For the construction of active targeted drug delivery system for cancer therapy, improving the specificity and affinity of targeting molecules are one of the key factors. As a novel targeting molecule, the aptamer AS1411 exhibits good affinity for the design of active targeting systems, however, its targeting specificity is not high because its receptor (nucleolus) is expressed on the surface of a variety of cells. The project aims to regulate the bio-recognition function of AS1411 by using the unique luminescent properties of rare earth-doped upconversion nanoparticles (UCNPs). The construction of the near-infrared light-triggered targeting AS1411-UCNPs nanoassembly can provide spatio-temporal control of the in vivo distribution of the nanoassembly and its tumor uptake and thus improve its targeted specificity for tumor diagnosis and treatment. We will further investigate the anti-tumor effect of the nanoassembly and clarify how the light-controlled technology and nanoassmbley structural characteristics affect drug delivery. This project will provide a new strategy for the construction of tumor active targeting system through the integration of nanotechnology and nucleic acid chemistry and develop a new nanomedicine platform for tumor diagnosis and treatment, which may pave new route for solving the bottleneck problems of targeted drug delivery.

对于构建主动靶向性纳米药物递送系统改善抗肿瘤效果，提高靶向分子的特异性和亲和性是关键因素之一。作为一种新型靶向分子，核酸适体AS1411在构建主动靶向系统中展现出良好的亲和性，但其受体（核仁素）则在多种细胞表面表达，从而降低了其靶向特异性。本项目拟利用稀土掺杂的上转换纳米材料独特的发光性质调控AS1411的生物识别功能，构建近红外光触发的靶向性上转换纳米组装体，实现在“时-空”耦合上调控纳米组装体在体内的分布和肿瘤内的摄取，提高其用于肿瘤诊治的靶向特异性，获得诊疗一体化的靶向纳米药物平台；同时将进一步研究纳米组装体的抗肿瘤效应，阐明光控技术和纳米组装体结构特性影响药物递送的机制。本项目将通过无机纳米材料科学与核酸化学研究的有机结合，为构建肿瘤主动靶向系统提供一个新策略，并设计和开发一种新型肿瘤诊疗化纳米药物平台，从而为解决靶向药物递送等瓶颈问题提供新思路。

如何高时空精度调控药物活性以降低其系统毒副作用，已成为肿瘤诊疗领域的重大基础及应用问题。其中，肿瘤靶向作用是肿瘤诊断和药物递送的核心问题之一。近年来，功能核酸被广泛用于设计智能医用纳米器件，以期望实现肿瘤精准靶向和诊疗应用。然而，所识别的受体靶标并不是肿瘤组织所独有的，从而削弱了诊疗应用的特异性和精准性。本项目围绕提高纳米药物靶向性这一中心目标，通过设计功能核酸修饰的上转换纳米组装体，实现对肿瘤靶向效果的有效调控，进而发展新型、高效的抗肿瘤纳米诊疗系统。取得的创新性成果主要包括：.（1）开发了利用上转换发光操控核酸适体靶向作用的新方法，以实现时空可控的肿瘤靶向和治疗。该纳米器件可在两束不同波长的近红外光作用下产生正交的紫外光和绿光，分别用来激活核酸适体的靶向活性和激发光敏剂产生活性氧，进而实现程序性的肿瘤靶向作用和精准光动力治疗。该智能纳米器件可与免疫检测点阻断治疗联用，实现对治疗无法企及的远端肿瘤的抑制。进一步发展了上转换发光远程操控的精准免疫疗法，利用上转换纳米颗粒作为能量转换器，远程激活光敏性免疫佐剂的活性，进而选择性激活宿主免疫应答用于肿瘤治疗。该方法为克服膜受体固有的局限性以提高肿瘤靶向作用提供了新策略。.（2）将上转换发光材料和卟啉类金属有机框架相结合，构建了近红外光触发的诊疗一体化体系，通过近红外光良好的组织穿透能力提高光动力疗法在深层肿瘤治疗上的应用。进一步合成了具有核壳结构的上转换金属有机框架异质材料，实现了针对乏氧肿瘤的近红外光触发的光动力治疗、缺氧激活型化疗和免疫治疗相结合的联合治疗。.（3）提出了利用上转换发光远程操控传感功能的新方法，以实现生物体内时空选择性分子传感与成像。