低热效应近红外荧光成像/pH激活式光动力治疗诊疗一体化上转换纳米探针的构建与应用

Theranostic nanoprobe integrated optical bioimaging and photodynamic therapy (PDT) capacity based on rare-earth upconversion nanoparticles (UCNPs) show great potential for theranostic application of malignant diseases (such as cancer). The aim of this project is to develop theranostic upconversion nanoprobe with independent strong near-infrared emitting and strong green-red emitting under 980 nm laser excitation and 800 nm laser excitation separately for deep-tissue bioimaging without singlet oxygen generation and PDT with minimized overheating irradiation in vivo by doping and core-shell nanoparticle design, to develop pH-thriggered theranostic nanoprobe by assembling covelently two photosensitizers matched with green-red fluorescence through EDC/NHS coupling strategy and coating biological surface ligand through pH-triggered ester bond to the surface of theranostic UCNPs in succession, to develop biocompatibe and tumor targeted theranostic probe for near-infrared fluorescent bioimaging/pH triggered PDT. This project will promote the efficiency and safety of theranostic upconversion nanoprobe.

基于稀土上转换纳米粒子（UCNPs）的光学成像/光动力治疗（PDT）诊疗一体化纳米探针在重大疾病（如肿瘤）诊疗中具有良好的应用潜力。本项目旨在通过掺杂和核壳结构制备在980 和 800 nm光源激发下分别发射强近红外荧光和强绿色-红色荧光的UCNPs，并通过将分别与绿色和红色上转换荧光匹配的两种光敏剂共价修饰到UCNPs表面，构建兼具近红外光高组织穿透能力、PDT过程热效应低和成像过程不产生单线态氧特性的光学成像/PDT诊疗一体化纳米探针；然后利用pH响应性酯键将良好生物相容性配体连接到探针表面，实现光敏剂与治疗目标间距离的调控，开发PDT过程需要肿瘤低pH微环境触发酯键断裂、拉近光敏剂与治疗目标间距离才能实现的纳米探针；通过靶向分子铃蟾肽类似物的修饰构建良好生物相容性的靶向性近红外荧光成像/PDT诊疗一体化纳米探针。本项目对诊疗一体化上转换纳米探针诊疗效率和安全性的提高具有重要意义。

稀土上转换纳米粒子（UCNPs）可以用作诊疗一体化纳米探针的有效构建单元，本项目在UCNPs光学性质调控、生长机理、可控制备、诊疗一体化纳米探针构建方面进行了阶段性探索研究。发现了离子掺杂（Ce3+）非均匀分布对上转换纳米材料光学性质的影响，并提出相应解决策略，设计制备了具有内插式结构，在808 nm光源激发下具有单色强红光发射的上转换荧光纳米材料，表现出高的生物组织穿透能力。澄清了经典溶剂热法制备UCNPs钠源和氟源参与反应的真正形态，NaOH不以其本身形态参与溶剂热反应，而是在甲醇中与NH4F完全反应，转变成尺寸具有变异性的纳米NaF参与反应。依据该机理提出了双钠源溶剂热法，实现了高荧光效率单分散六方晶相（β-）NaYbF4基质UCNPs高度可控制备及经典β-NaYF4基质UCNPs高度可控指定粒径合成，解决了溶剂热法制备UCNPs重复性差的问题。在此基础上，通过离线和在线调控溶剂热反应体系纳米NaF的尺寸/形貌和水平，实现了超小尺寸、高结晶度、单分散β-NaGdF4基质UCNPs的可控制备，以及低浓度Gd3+掺杂情况下sub-10 nm β-NaYbF4基质UCNPs的可控制备。开展了β-NaYbF4基质高发光效率多功能UCNPs介孔硅及原子转移自由基聚合修饰，光敏剂和药物装载，诊疗一体化纳米探针构建阶段性研究。项目资助发表以项目负责人为第一通讯作者SCI论文4篇，其中影响因子大于5的论文2篇。项目投入经费21万元，支出12.9116万元，各项支持基本与预算相符。剩余经费8.0884万元，将用于本项目研究后续支出。