miR-188-5p促进胃癌转移的机制研究

Metastasis is one of the most important causes of treatment failure and death in gastric cancer. Thus identifying of key molecular factor in gastric cancer metastasis would be of great value for early diagnosis and therapy. Recently, based on microarray analysis from 35 paired gastric cancer and adjacent normal tissues, we found that upregulation of miR-188-5p significantly correlated with lymphatic metastasis of gastric cancer. Furthermore, we found that ectopic expression of miR-188-5p induced epithelial-mesenchymal transition, enhanced cancer stem cell characterics, promoted angiogenesis. Thus, our results suggest that miR-188-5p plays an essential role in gastric cancer metastasis. By analysis of prediction and gene expression, we identified that miR-188-5p could target to ICAT and PTEN, which were the key inhibitory factors of Wnt/β-catenin and PI3K/Akt signaling pathways respectively. In the current study, we aim to investigate the mechanism of miR-188-5p induced gastric cancer metastasis. Our works may help to identify novel diagnostic markers and therapeutic targets for gastric cancer.

肿瘤转移是导致胃癌患者治疗失败和死亡的最主要原因。因此寻找促进肿瘤转移的关键分子对胃癌的早期诊断和治疗具有重要的意义。我们近期通过35对胃癌临床样品的芯片分析，发现miR-188-5p在淋巴结转移的胃癌样品中显著增高。进一步预实验结果提示：上调miR-188-5p表达可1诱导胃癌细胞发生EMT，2增强胃癌细胞“肿瘤干细胞”特性，3并且促进胃癌血管新生。这些结果表明miR-188-5p在胃癌转移的多个关键步骤中发挥了重要的生物学功能。结合预测及表达水平分析等多种方法，我们发现：miR-188-5p可靶向结合多个信号通路的关键抑制因子（ICAT、PTEN）而激活Wnt/β-catenin和PI3K/Akt信号通路。本研究将深入解析miR-188-5p促进胃癌转移的分子机制，所获结果将有助于为胃癌诊治提供新的靶点。

肿瘤转移是恶性肿瘤致死的最为重要的原因之一，肿瘤的多种恶性表型参与到肿瘤转移的过程中，如侵袭、异常增殖、血管新生及抗凋亡等。探究肿瘤转移及相关恶性表型的调控机制，可为寻找肿瘤治疗新靶点提供理论依据，然而其中的具体分子机制极端复杂，远未阐明。本研究项目主要针对miR-188-5p及受其调控的TRIM37、DIRAS3等基因，在肿瘤发生发展中的具体生物学功能、分子机制进行了探究。在本研究中我们发现：(1) E3泛素连接酶TRIM37通过促进TRAF2的K63位泛素化，持续激活NF-kB信号，从而介导了肿瘤的异常增殖、血管新生、抗凋亡，这在肿瘤转移并形成转移灶的过程中至关重要。并且，TRIM37在恶性肿瘤中的高表达指示预后不良 (J Pathol. 2018)。(2) DIRAS3在胶质瘤中异常高表达，并且其表达与患者的生存预后负相关。DIRAS3可激活EGFR/AKT信号通路，从而促进肿瘤异常增殖及侵袭 (Biochem Biophys Res Commun. 2018)。(3) 在多种肿瘤细胞中过表达miR-188-5p，可上调TRIM37、DIRAS3等基因的表达；而沉默miR-188-5p的表达，则可下调这些基因的表达。而在我们现有的研究中已发现上述TRIM37、DIRAS3等基因参与多条信号通路的调节，促进肿瘤的恶性表型。因此，miR-188-5p能通过调控一系列基因参与到肿瘤复杂的信号调控网络中，从而展现出对肿瘤发生发展的多面性，可能成为恶性肿瘤的新治疗靶点。