吗啡成瘾与戒断事件的跨代影响与机制研究

环境因素的变化可通过表观遗传学机制在DNA序列不发生改变的情况下，引起基因表型稳定的改变而导致疾病的发生。有研究表明这种由环境因素导致的表观遗传学改变可跨代遗传。提示，我们所经历的某些重大负性事件通过内环境的急剧变化引起表观遗传学改变并可影响后代。吗啡成瘾与戒断无论对于人类还是动物都是一个重大的负性事件。我们前期的实验发现，配对前大鼠经历吗啡成瘾与戒断事件可明显影响子代（F1代）的情绪行为、社会交往行为等；同时脑内基因表达检测发现，除了与行为学改变密切相关的一些神经递质受体等表达发生改变外，与表观遗传修饰相关的HDAC4、HDAC5、Dnmt1等基因表达也发生明显变化。本项目拟在前期工作的基础上进一步探讨这种改变能否多代遗传及其遗传规律与可能机制。在此基础上寻找能纠正子代行为异常的方法。其结果将对不具有DNA序列改变，但具有遗传特性的某些疾患的病因学与防治提供全新的思考角度。

药物成瘾已成为严重的社会问题，在我国吸毒者的低龄化趋势十分明显。本项目以大鼠为实验对象，探讨亲代个体经历吗啡成瘾与戒断事件对子代的影响。我们以连续10天腹腔注射吗啡建立吗啡成瘾大鼠模型，以条件性位置偏爱（CPP）作为观察动物药物成瘾后精神依赖的主要行为学指标。我们的研究发现，大鼠杏仁中央核内NMDA受体—ERK信号通路的激活在吗啡依赖大鼠表达CPP过程中起着重要作用，抑制此通路的活化可剥夺大鼠CPP的呈现。大鼠吗啡成瘾并戒断21天后雌、雄配对，子代成年后行为学观察发现，无论亲代雌、雄双方还是雌、雄单方经历吗啡成瘾与戒断事件都可引起子代焦虑样水平增加、社会交往与竞争性掠食行为障碍。子代焦虑样水平增加与其脑内海马组织椎体神经元树突发育不良和IGF2、5-HTR等基因表达异常有关；社会交往与掠食行为障碍与其前扣带皮质内神经元树突形态改变有关。如果子代在出生后的幼年期（出生后14~35天）给予丰富环境刺激，可以纠正其成年后行为学与脑神经元形态结构上的异常。我们的研究结果表明，亲代经历吗啡成瘾与戒断事件不仅对其个体自身身心健康产生明显不良作用，配对后对其子代的脑结构与功能也会产生持久的负面影响。受此项目资助已发表SCI期刊论文3篇（总IF值9.712）、中文核心期刊论文8篇，申请专利2项（已获批1项），培养研究生3名，已毕业2名。