胶束表面亲疏水性与其体内分布关系的研究

Ploymeric materials can be used as drug carriers to control drug release and improve drug bioavailability, but most of nano-drug carriers are often accumulated in liver and spleen, which results in low concentrations of carriers and drugs in blood and poor therapeutic effect. There are many reasons for the accumulation of nano-drug carriers in liver and spleen, including the sizes of nano carriers, composition, charge properties of surface and others. In our preliminary study, we found that the hydrophilicity and hydrophobicity of nano carriers are also important influencing factors, but few systematic research has been reported so far. In this project, we want to prepare a series of nano-polymeric micelles with hydrophilic/hydrophobic gradient on the surface by block copolymer self-assembly and perform in vivo study on the biodistribution of the series of polymeric micelles by labeling with radionuclide iodine-125. By systematic study on the effect of micelle's surface hydrophilicity and hydrophobicity on their biodistribution, we expect to gain the polymeric nano-carriers which have a lower accumulation in liver and spleen but higher in blood circulation, and to provide a theoretical foundation for design and preparation of nano-drug carriers with longer blood circulation and higher bioavailability.

高分子材料可以作为药物载体起到很好的药物缓控释及提高药物利用度的作用，但目前纳米药物载体普遍存在着在肝和脾中蓄积的问题，造成血液中载体和药物浓度降低，以致无法达到理想的治疗效果。造成纳米载体在肝和脾中蓄积的原因较多，包括纳米载体的尺寸、组成成分、表面带电性质等，我们前期预实验研究发现载体的表面亲疏水性也是其中的一个重要因素，但到目前为止国内外还未见相关的系统研究报道。因此本项目拟通过嵌段共聚物自组装方法制备一系列具有表面亲疏水梯度性质的纳米复合胶束，经放射性核素碘[125]标记后考察不同组成的复合胶束在动物体内的分布情况，系统地研究胶束的表面亲疏水性质对其体内分布的影响，从而将获得在肝、脾等脏器截留量小而在血液循环分布较多的聚合物纳米胶束，为设计和制备体内血液循环时间长、利用率高的纳米药物载体提供理论依据和实验基础。

高分子纳米材料作为药物载体可以起到很好的药物缓控释及提高药物利用度的作用，但目前纳米药物载体普遍存在着在肝和脾中蓄积的问题，造成血液中载体和药物浓度降低，以致无法达到理想的治疗效果。造成纳米载体在肝和脾中蓄积的原因较多，主要包括纳米载体的尺寸、组成成分、表面带电性质等。我们的实验研究表明高分子纳米材料的表面亲疏水性也是其中的一个重要因素。.我们设计通过调节材料表面的亲疏水性来调节材料体内分布，延长体内血液循环时间，降低肝和脾的吸收的课题研究，为研究材料表面性质对其体内分布代谢的影响提供了新的思路和方法。通过嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚赖氨酸（PEG-b-PLys，亲水嵌段）和聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚天冬氨酸（PNIPAM-b-PAsp，疏水嵌段）在水溶液中静电组装的方法制备纳米胶束，通过改变共聚物的投入量（PEG嵌段和PNIPAM嵌段的质量比分别为10/0，7/3，5/5和3/7）制备出具有相同粒径、电荷和核心组成但具有不同表面亲疏水梯度的系列纳米复合胶束（Mixed Shell Micelles，MSMs），分别定义为MSMs-0，MSMs-30，MSMs-50和MSMs-70。考察不同亲疏水性质的复合胶束在小鼠体内的动态分布情况，系统地研究了胶束表面亲疏水性质对其体内分布的影响。.实验结果表明：在生理条件下，四种复合胶束的粒径都在100 nm左右，zeta电位在-8 mv左右，除表面亲疏水不同外，四种材料的粒径、表面电位及内核组成是一致的，符合项目的最初设计。体外生物相容性研究发现四种复合胶束在高浓度（100 μg/ml）时细胞存活率均高于75%，表明材料均具有较低的细胞毒性；细胞摄取实验证明不同亲疏水性质的胶束的细胞摄取效率相差较大，且结果显示并不是亲水性越强，细胞摄取效果越好，而是在一定比例（MSMs-50）时具有最高的细胞摄取效率。体内分布结果显示在注射后1 h，胶束表面只有亲水基团的MSMs-0在肝和脾中的蓄积量最大（分别为53.4 %ID/g和248.0 %ID/g），MSMs-50在肝中的蓄积量最小（14.9 %ID/g），而MSMs-70在脾中的蓄积量最小（20.4 %ID/g）；MSMs-50在血液中的含量最高，注射1 h时的浓度高于其他三个材料四倍以上，24 h后四种复合胶束都基本被清除出体内，这有利于避免纳米材料在体内长期积累引发的毒性