表面亲疏水性对于纳米物质生物效应影响的理论模拟研究

.With the rapid growth of the application of nanomaterial in many industry and biomedicine fields，the study about the biological effect of nanomaterial and its biosafety become very important. There are many factors that can affect the distribution of nanoparticle in vivo and the interaction of nanoparticles with the biological systems. This brings tremendous challenge for the study of the biological effect of a given nanomaterial in the systematic way and the discussion about the governing mechanism. In this project we plan to focus on the importance of surface hydrophobicity on the bio-effect of the nanoparticles, by studying the processes about Gd@C82(OH)22 disturb the structure of collagen fibrils and about how the CTAB-coated gold nanorods destroy the membrane structure. Both processes plays the crucial roles in the two important bio-effects of nanomaterial: the low-poison efficient antineoplastic effect of Gd@C82(OH)22 and the cytotoxicity of surfactant-coated gold nanorod. Furthermore we aim to explore the theoretical research about the bio-effect of nanoparticle to the two new fields: to search the binding mode of nanoparticle with protein and study the impact on the protein structure which can be directly compared with the experimental result; to study the interaction between the cellular membrane and the nanoparticle coated by the physically adsorbed surfactants.

随着纳米材料在工业、生物医药等领域的广泛应用，关于纳米物质的生物效应、生物安全性的研究变得日益重要。存在很多因素影响并调控纳米颗粒在体内的分布及其与生物系统的相互作用，这为系统研究纳米生物效应，从中总结其物理化学规律带来很多挑战。本项目对Gd@C82(OH)22影响胶原纤维结构，以及表面修饰CTAB分子的纳米金棒破坏细胞膜结构这两个问题进行理论模拟研究，结合具体的实验工作，集中讨论纳米颗粒表面亲疏水性所起的重要作用。这两方面研究将为理解Gd@C82(OH)22高效低毒抗肿瘤效应，以及在纳米金棒制备中广泛使用的CTAB分子的细胞毒性这两个重要的科学问题奠定基础。此外，通过这两个方面的研究，对纳米生物效应理论模拟研究中两个新的领域进行探索：系统讨论纳米颗粒与蛋白质复合体的结合模式及对蛋白质复合体结构的影响，并与具体实验结果进行比较；表面物理吸附功能性基团的纳米颗粒与细胞膜的相互作用。

本项目研究中，我们利用分子动力学等多尺度计算模拟方法并与实验合作，讨论了以Gd@C82(OH)22为代表的碳纳米材料及金纳米材料与生物分子的界面作用，较为系统地研究了表面亲疏水性对纳米材料与蛋白质的作用机制的影响并提出多种纳米材料影响蛋白质结构和功能的新机制。其中研究发现了Gd@C82(OH)22可以与多个原胶原蛋白形成氢键作用，从而介导原胶原蛋白间相互作用，调节胶原纤维的组装过程，通过与实验合作，揭示了金属富勒醇降低肿瘤组织包膜力学性能，抑制肿瘤侵染能力的分子机制。首次刻画了多肽修饰金团簇结合目标蛋白的动力学过程并发现多条修饰多肽共同参与和蛋白质的氢键作用，使团簇与蛋白特异性结合；通过归纳金团簇结合行为的作用规律，提出修饰多肽和纳米探针的设计方案，制备靶向肿瘤相关蛋白整合素alpha(IIb) beta(3)的金团簇荧光探针，探针的结合特异性性与稳定性均得到实验验证。在此基础上，进一步探索碳纳米材料生物学效应的分子机制，碳纳米材料主要通过疏水作用与蛋白质稳定结合，其中石墨烯通过疏水作用同样可以介导多肽自组装过程，诱导产生一种全新的多肽自组装体结构；碳纳米管会显著影响钙调蛋白的动力学行为，使其无法受钙离子调节，从而干扰细胞内钙信号通路，计算结果获得实验验证。研究成果共发表研究论文13篇，其中包括J. Am. Chem. Soc.一篇，Nanoscale五篇。并应邀为Chinese Physics B国际生物物理大会专刊撰写邀综述，介绍课题组关于纳米生物效应的研究工作。通过本项目的研究，较为深入地讨论了表面亲疏水性对纳米材料生物效应的影响，并揭示多种重要的分子机制，加深对于纳米生物效应的理解，在此基础上设计发展荧光纳米探针。研究结果推动了纳米材料在生物成像、癌症治疗等生物医学研究领域的应用。