利用分子内Diels-Alder/aza-Prins串联环化反应对石松生物碱的集成合成研究

Lycopodium alkaloids are a topic of immense interest among phytochemists and synthetic chemists because of their complicated and fascinating structures as well as wide-ranging biological activities. This project is towards developing of a tandem intramolecular Diels-Alder/aza-Prins cyclization, and its application for the total synthesis of Lycospidine A, Lycopodine-type and most of Lycodine-type of Lycopodium alkaloids which containing the BCD bridged tricyclic skeleton. The dicovery of condidates for new drugs based on their bioactivities of synthetic intermediates and natural products are also investigated.

本项目立足于从石松类植物中分离得到的含量低、结构新颖复杂、具有良好生物活性的天然生物碱，以Lycospidine A和Lycopodine型和大多数Lycodine型含BCD桥三环骨架的天然石松生物碱为研究对象，探索利用分子内Diels-Alder/aza-Prins串联环化反应，一步高效构建BCD环系的合成策略与方法，并最终实现相关天然产物的全合成；以及对合成的中间体和天然产物进行活性测试，并进行必要的结构修饰和衍生化，确定该类天然产物的药效团，以此建立类天然产物化合物库，筛选高活性化合物，为新药研发和创制奠定基础。

本项目以Diels-Alder反应、氮杂Prins环化反应为关键反应，探索石松生物碱中桥环骨架的构建。2-氨基呋喃衍生物的确可以与分子内烯烃发生Diels-Alder反应，生成N,O-缩酮中间体，但其进一步发生了芳构化反应，使得全合成工作受阻。. 考虑到2-氨基呋喃底物的局限性，新设计了利用重氮酰胺化合物形成1,3-偶极子，继而发生[3+2]环加成反应，同样构建N,O-缩酮中间体，虽然末端烯烃未能捕获亚胺正离子中间体，但是采用末端炔烃水解生成甲基酮，进而发生类似Mannich反应的环化过程（在表观上属于aza-Prins环化反应），实现了桥环骨架的构建。有关天然产物的全合成工作仍在进行之中。. 利用重氮酰胺化合物的1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应，也对其它类型的生物碱骨架进行了合成研究，其中白坚木生物碱的合成工作即将完成。. 在[3+2]环加成反应研究过程中，发现吲哚作为烯烃捕获1,3-偶极子可以合成吲哚类生物碱，继而开展了对士的宁的合成研究。. 此外，针对合成过程中出现的中间体进行了初步的生物活性测试：包括抗植物病原菌活性、抗真菌活性、抗肿瘤活性、神经营养活性等。其中一些中间体表现出一定的杀虫和抗癌活性，有望做进一步研究。衍生出的新课题可以开展农业化学、药物化学等交叉学科的研究。