Hedgehog信号通路调控骨癌痛的外周和中枢机制研究

Treating cancer pain is a major challenge for pain scientists and clinicians in the field. The underlying mechanisms of cancer pain remain elusive and methods of treating are very limited. Hedgehog (Hh) signaling pathway plays an essential role during embryonic development. Hh pathway is expressed widely through developing central and peripheral nervous system that has been shown to be associated with neutral cell differentiation and proliferation, axon guidance, and neutral tube development. We have recently hypothesized that molecules that are important in development of nervous systems will be reactivated during nerve injury and play a critical role in the development of chronic pain including the neuropathic pain. According to this hypothesis, this project will fully and systematically investigate the role of Hh signaling pathway in generation and development of bone cancer pain through multi-angles (in vivo and in vitro) and multi-levels (cell and molecule ) and the effect of Hh signaling pathway on bone cancer pain therapy. This study will provide new evidence that demonstrate, for the first time, the critical roles of Hh signaling pathway in development of bone cancer pain, thus open a new avenue of understanding mechanisms of bone cancer pain. Further, this study will provide a new target of pharmaceutical development and new strategies of therapy in bone cancer pain.

癌症痛的治疗是极具挑战的理论和临床课题。由于其发生发展机制还尚不清楚，临床缺乏有效的治疗措施。Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中起着重要的调控作用，广泛参与了神经细胞的分化、增殖，轴突导向，神经管发育等过程。根据申请人所在课题组曾经提出的假说："神经损伤会重新激活在神经发育过程中发挥重要作用的蛋白分子及相关信号通路，这些蛋白分子信号将在神经损伤所致的慢性疼痛中起着关键作用"，本课题将从多角度（在体和离体水平）、多层次（细胞和分子水平）系统探讨Hedgehog信号通路在骨癌痛发生发展中的作用及机制，以及对骨癌痛治疗的影响。研究结果不仅有助于进一步揭示癌症痛的发生发展机制，同时也为癌症痛的临床治疗提供新的思路，为药物的研发提供新的靶标。

癌症痛的治疗是极具挑战的理论和临床课题。由于其发生发展机制尚不明确，临床上缺乏有效的治疗措施。根据我们课题组之前提出的假说“神经损伤会重新激活在神经发育过程中发挥重要作用的蛋白信号分子，这些蛋白信号分子将在神经损伤所致的慢性疼痛中起着关键作用”，在本项目中，我们围绕sonic hedgeho (Shh)信号通路，对骨癌痛的发生发展机制，以及该信号通路在骨癌痛产生和维持中的作用及可能机制进行了深入研究。由于临床上对于癌痛的治疗主要还是阿片类药物，因此，我们还进一步探讨了Shh信号通路在吗啡耐受中的作用。我们发现，1）在骨癌痛过程中，Shh信号通路在初级感觉神经元以及脊髓背角上表达显著增多，而且活化增强。该信号通路，一方面通过增加背根神经节上的神经元兴奋性和细胞内钙离子浓度，导致外周敏化；另一方面，通过增加脊髓背角的突触可塑性和促进胶质细胞活化，诱导炎性细胞因子释放，导致中枢敏化；两条途径共同作用，导致了骨癌痛的产生和维持。抑制Shh信号通路，能有效预防和逆转骨癌痛导致的痛敏行为。2）Shh信号通路还参与了吗啡耐受的产生过程。抑制Shh信号通路能有效预防和推迟吗啡耐受的产生。而其调控吗啡耐受的机制可能是通过调节脊髓背角BDNF的表达实现的。3）此外，我们还进一步揭示了骨癌痛产生和发展的外周机制和中枢机制。cGMP-cGK信号通路在骨癌痛产生的外周机制中发挥着重要作用；而IL-18介导的胶质细胞和神经元之间的相互作用可能在骨癌痛产生的中枢机制中起着重要作用。4）最后，我们发现，临床上常用的延胡索镇痛药，就是通过抑制脊髓水平胶质细胞活化来实现镇痛作用的。我们的以上发现，不仅进一步揭示了骨癌痛的发生发展机制，同时为骨癌痛的有效治疗提供了新的思路。在本项目的支持下，我们已经发表SCI论文4篇，中华核心期刊一篇，还有两篇SCI论文已基本被接收。本项目还协助培养了硕士研究生3名，其中1名已经顺利毕业。