ephrinB-EphB信号系统调控骨癌痛产生与维持的外周与中枢机制研究

癌症痛是一种独特、顽固的慢性疼痛，严重影响患者的生存质量，但因其具体机制尚不清楚，导致临床缺乏有效的治疗措施。EphB受体是Eph受体酪氨酸激酶家族成员之一，ephrinB是其配体，二者相互作用，介导独特的双向跨膜信号。最近研究证实ephrinB-EphB信号系统在成年脊椎动物中参与了炎性痛、神经病理性痛的调控，对神经再生和突出可塑性变化有重要作用，抑制该系统能明显缓解动物的痛行为表现。同时，还有研究发现，ephrinB-EphB信号参与了肿瘤的病理过程。因此，申请人建设性地从发育再生的角度认为ephrinB-EphB信号系统在癌痛中具有较其它慢性疼痛更重要的地位和作用，本项目拟从基础和临床两个方面，多角度，多层次探讨初级感觉神经元以及脊髓背角ephrinB-EphB信号系统在骨癌痛发生、发展中的作用，进一步完善癌症痛的信号机制研究，并为癌痛的治疗提供新的思路和理论依据。

癌症痛的发生发展机制及有效治疗措施一直是疼痛界的热点问题。本课题围绕ephrinB-EphB受体信号系统，对骨癌痛的发生发展机制，以及该信号系统在骨癌痛产生和维持的中的作用及可能机制进行了深入的研究。我们发现，1）初级感觉神经元及脊髓背角神经元上的ephrinB-EphB信号系统在骨癌的刺激下被重新激活。该信号系统一方面通过神经元途径，经NMDA受体及其下游的钙离子依赖的信号通路，导致神经系统敏化；另一方面，经Toll样受体/胶质细胞途径，诱导脊髓背角促炎性细胞因子的释放；这两条途径共同作用，导致了骨癌痛的产生和维持。抑制ephrinB-EphB信号系统，能有效的预防和反转骨癌痛的痛敏行为。2）作为双向信号系统的ephrinB-EphB信号通路，主要是其正向信号系统对骨癌痛的产生和维持起主要作用。MMP2和MMP9介导的剪切作用是ephrinB-EphB正向信号通路发挥作用的基础。3）ephrinB-EphB信号系统还参与了吗啡耐受的产生过程，抑制该信号通路，能有效的推迟吗啡耐受的产生。此外，我们还发现，与ephrinB-EphB信号通路密切相关的Wnt信号通路，也在慢性疼痛的产生和维持中起着重要的调节作用。这进一步验证了我们的假说，即在发育阶段起重要作用的一些蛋白质分子或信号通路，可能是导致慢性疼痛的主要原因。我们这些发现，不仅进一步揭示了骨癌痛的发生发展机制，同时为骨癌痛的有效治疗提供了新的思路。在本项目的支持下，我们已经发表SCI论文6篇，其中与本课题研究内容密切相关的有4篇（Cancer Research 2011, Pain 2013, J Clin Invest 2013, Eur J Pain 2013）。另外还有两篇SCI论文已经投稿，并协助培养了1名博士研究生。