糖基化终产物致固醇调节元件功能失调：糖尿病肾病发生的新机制研究

Nε-(carboxymethyl) lysine (CML), known as an advanced glycation end products (AGEs), plays a critical role in the pathogenesis of diabetic nephropathy (DN) which is characterized by glomerulosclerosis. Recent studies suggest the analogy between glomerulosclerosis and atherosclerosis, which is further surpported by the evidence that lipoproteins may contribute directly to glomerular scarring. Our previous work has demonstrated that CML is able to increase lipid synthesis and uptake, thereby causing foam cell formation via disrupting SCAP function. Even at a high concentration of LDL, CML can carry more SREBP from the ER to the Golgi where SREBP is cleaved to make active N-terminal SREBP fragment, leading to the upregulation of gene expression of LDL receptor and HMGCoA reductase and LDL accumulation in human mesangial cells (HMCs). This study is designed to investigate the crosstalk between Insig and SCAP and identify molecular mechanism whereby CML modifies SCAP in Golgi to enhance the translocation of SCAP. Our study may improve the understanding for the molecular basis of SCAP escape and provide a novel therapeutic target in the management of diabetic glomerulosclerosis.

最新研究表明：作为糖毒性效应分子糖基化终产物的主要组分，羧甲基赖氨酸复合物(CML)在糖尿病肾病（DN）病理发生中发挥关键作用。糖尿病性肾小球硬化是DN最突出的病理表现，其组织学特征与动脉粥样硬化相似。我们前期业已证明CML能干扰胆固醇敏感器SCAP的正常功能，即使在高浓度胆固醇状态下，仍可携带LDL受体的转录因子SREBP从内质网逃逸到高尔基体使其激活，导致人肾系膜细胞大量摄取LDL，最终在肾脏形成泡沫样细胞。本研究在细胞和动物水平运用包括基因沉默技术等方法进一步深入探讨CML对内质网蛋白Insig与SCAP的相互作用；以及高尔基体酶对SCAP的修饰作用，旨在揭示SCAP从内质网异常逃逸的机制及其与糖尿病性肾小球硬化的关系。为肾小球硬化早期防治策略进行创新性的探索，也必将为探讨DN分子机制提供新的思路和证据。

最新研究表明：作为糖毒性效应分子糖基化终产物的主要组分，羧甲基赖氨酸复合物(CML)在糖尿病肾病（DN）病理发生中发挥关键作用。糖尿病性肾小球硬化是DN最突出的病理表现，其组织学特征与动脉粥样硬化相似。我们前期业已证明CML能干扰胆固醇敏感器SCAP的正常功能，即使在高浓度胆固醇状态下，仍可携带LDL受体的转录因子SREBP从内质网逃逸到高尔基体使其激活，导致人肾系膜细胞大量摄取LDL，最终在肾脏形成泡沫样细胞。本研究在细胞和动物水平运用包括基因沉默技术等方法进一步深入证实：1.CML能打乱HMCs内胆固醇和Insig 对SCAP的生理调节，即使在高浓度细胞内胆固醇状态下，仍然携带SREBP从内质网逃逸到高尔基体，并在高尔基体与内质网中不断循环，大量SREBP2被水解、活化，其活性氨基端片段使LDL受体及HMGCoA还原酶表达异常增加，并导致大量的未经修饰的LDL在细胞内聚集；而在pSiRNA-SCAP逆转录病毒转染HMCs中以上过程并不显著；从而揭示CML对内质网蛋白Insig与SCAP的相互作用。2.CML能增强HMCs内高尔基体酶（α甘露糖苷酶和GlcNaC转移酶）的活性，增强 SCAP的N端糖链的转录后修饰作用，促使SCAP返回内质网，从而加速SCAP在内质网和高尔基体间的异常循环；而高尔基体酶抑制剂、他汀类药物及anti-RAGE的干预能有效的防止肾脏泡沫样细胞的形成；从而揭示高尔基体酶对SCAP的修饰作用，揭示SCAP从内质网异常逃逸的机制及其与糖尿病性肾小球硬化的关系。为肾小球硬化早期防治策略进行创新性的探索，也必将为探讨DN分子机制提供新的思路和证据。