cGMP-PDE-cAMP信号系统在房颤心房动力学改变中的作用

我们在前期工作中发现，心肌环核苷酸代谢不同，心房肽可对心房机械活动发挥负性和/或正性肌力双重效应，但其作用机制尚不清楚。心房肽-cGMP是NO-cGMP以外的另一个生成cGMP的重要途径，cGMP通过调节其依赖性的cGMP兴奋性PDE2和cGMP抑制性PDE3而发挥其细胞内效应。因此，在心脏细胞cGMP-PDE系统中可能存在两种机制即:cGMP兴奋PDE2使cAMP和cGMP水平降低的机制及cGMP抑制PDE3使cAMP和cGMP水平升高的机制。但是国内外尚未见房颤中通过PDE途径的cGMP-cAMP串话，即cGMP-PDE-cAMP信号传导系统的病理特性及其作用的研究报道。本项研究利用放射免疫结合分子生物学技术，采用家兔离体心房灌流模型，探讨cGMP-PDE-cAMP信号系统在房颤心房动力学改变及心房肽分泌中的作用，为了解房颤发生机制及其作用靶点提供新的理论依据。

心房颤动（AF）是最常见的心律失常之一，临床危害严重，迄今为止其确切的发病机理仍不清楚。cGMP和cAMP作为细胞内第二信使参与心肌收缩和离子电流的调控，而cGMP通过调节其依赖性的cGMP兴奋性PDE2和cGMP抑制性PDE3调节cAMP浓度。钠尿肽（NP）-pGC是NO-cGMP以外的另一个生成cGMP的重要途径，因而我们设想NP-pGC-cGMP信号途径通过cGMP兴奋PDE2使cAMP和cGMP水平降低和/或cGMP抑制PDE3使cAMP和cGMP水平升高的cGMP-PDE-cAMP信号交叉参与房颤心房机械动力和分泌功能改变。本研究（1）成功制备了心房内压增高诱导的家兔离体跳动灌流心房房颤模型，并发现机械牵张引起的内质网损伤增加房颤早期心房钠尿肽（ANP）的分泌。（2）机械牵张诱导的离体跳动灌流心房模型上，证实了心房组织NPR-A/B受体的表达无明显改变，但是膜结合型鸟苷酸环化酶活性降低，提出pGC活性改变参与了此房颤模型心房组织cGMP生成先增后减的重要机制，认为ANP分泌增高是代偿性保护作用。（3）利用HPLC证实了机械牵张诱导的离体跳动灌流心房模型心房组织中PDE2和PDE3活性发生了变化，提出PDE2/PDE3介导的cGMP和cAMP信号交叉参与了房颤心房机械动力和分泌功能改变。（4）CNP激活的pGC-cGMP-PDE3-cAMP信号系统在机械牵张诱导的房颤心房中发生改变。（5）本研究还观察了NO激活的cGMP-PDE-cAMP信号途径在机械牵张诱导的离体跳动灌流心房模型中的变化，初步探讨了房颤中NP和NO激活的cGMP信号途径的敏感性作用。为进一步深入探讨cGMP介导的PDE-cAMP信号途径在房颤发生的机制研究奠定了基础。