c-Ski在犬房颤心房重构中的作用机制研究

Studies have shown that atrial electrical remodeling and structure remodeling is the foundation of atrial fibrillation(AF) occurrence and maintainance with the activation of renin angiotensin system (RAS) which can be negatively regulated by angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Losartan can upregulate ACE2 expression and improve atrial remodeling in canine AF model. ACE2 and TGF-β1/Smad signal pathway involved in pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension rat model. In Ventricular remodeling after myocardial infarction model, TGF-β1/Smad signal pathway can be down regulated by c-Ski which has not been studied in atrial fibrillation. This study aim to the explore the effect of c-Ski on atrial remodeling in the canine AF model（right-atrium paced for 8 weeks）, Specific as follows: 1. Observe the electrophysiology and histopathological changes of right atrium, 2.Detect the expression of angiotensin II, ACE, ACE2, c-Ski, TGF-β1 and Smads.

研究表明心房电重构和结构重构是房颤发生和维持的基础，并与肾素血管紧张素系统(RAS)激活有关，而血管紧张素转换酶2(ACE2)可负调控RAS系统。我们此前在犬房颤模型中发现氯沙坦钾可上调ACE2表达，改善心房重构；在肺动脉高压大鼠模型中，发现ACE2及TGF-β1/Smad信号通路参与肺血管重构；在心梗后心室重构模型预实验中发现cSki可负调控TGF-β1/Smad信号，改善心室重构，但c-Ski与ACE2，TGF-β1/Smad信号通路在房颤重构中尚无报道。本研究通持续起搏犬右心房8周建立房颤模型：1.观察右心房电生理学改变、组织病理学改变。2.检测血管紧张素II（AngII）、ACE、ACE2、c-Ski、TGF-β1、Smads表达。观察c-Ski/TGF-β1/Smad信号通路在犬房颤心肌重构中的作用机制，为房颤的防治提供新思路和新的研究途径，具有重要的预防和临床指导意义。

项目的背景：心房纤维化是引发和维持心房纤颤（AF）的重要因素。 因此，了解心房纤维化的发病机制可能揭示有希望的房颤治疗靶点。主要研究内容：在这项研究中，我们成功地建立了一个快速的心房起搏犬模型，并通过c-Ski的过表达腺病毒来检测其对快速起搏诱导的房颤模型引起的心房纤维化的作用以及分析潜在的作用机制。重要结果：在本研究中，我们评估了c-Ski在快速心房起搏犬模型心房重构中的作用。我们证明在快速心房起搏犬模型心房组织中c-Ski显著下调。我们还观察到，过度表达c-Ski通过TGF-β1-Smad途径抑制AS诱导的心房重构。关键数据：我们发现c-Ski在快速起搏犬科动物模型的心房组织中表达下调。我们用过表达c-Ski的腺病毒人工上调了c-Ski的表达。苏木精伊红、马松三色染色、苦天狼星红染色显示c-Ski过表达减轻了心房纤维化。此外，我们发现，在右心房起搏的犬组中，III型胶原和α-SMA的表达水平较高，而c-Ski的过表达减弱了这一升高。另外，c-Ski的过表达降低了smad2、smad3和p38 MAPK（p38α和p38β）的磷酸化以及TGF-β1在心房组织中的表达。科学意义：c-Ski可能是治疗心脏纤维化的一个有前途的靶点，并可能在房颤相关心房重构中发挥重要作用。