利用化学手段诱导成纤维细胞产生少突胶质祖细胞

Demyelinating diseases are characterized by the loss or dysfunction of myelin that preserve neurons, and consequently lead to deficiency in the transmission of nerve impulses in nervous system. Transplantation of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) represents a promising therapeutic strategy for diseases that affect myelin. As OPCs could be theoretically obtained by differentiating embryonic stem cells, or through cellular reprogramming or transdifferentiation processes, however, severe immune-rejection, or risk of tumorgenesis that raised by the exogenous transgenes, respectively, limits their clinical utility. Chemical approaches, using small-molecule cocktail that could functionally replace the transcription factors and induce OPC reprogramming, lay the foundation for the cell-replacement therapy and drug discovery for demyelinating diseases. With this in mind, we are going to build up a small-molecule formula that induces the transdifferentiation of fibroblasts into functional OPCs, and subsequently validate the function of resulting OPCs in a mouse demyelinating disease model. Furthermore, we are about to identify epigenetic barriers that block the process of chemical-induced OPC transdifferentiation. These studies would figure out a promising way for treating demyelinating diseases, expand our knowledge of cell-fate control, particularly through chemical approaches, and provide a model for brain ageing research.

脱髓鞘病是由髓鞘生成障碍或脱失导致神经冲动传导异常而造成的神经系统疾病。目前认为移植少突胶质祖细胞（OPC）是治疗脱髓鞘疾病的可能途径。通过胚胎干细胞分化，或转录因子介导的细胞重编程/转分化等途径可以得到OPC，但在临床应用中分别存在免疫排斥，或因外源基因导入而带来的安全性问题。利用非转基因的化学手段替代转录因子诱导产生OPC的细胞转分化策略可以弥补上述方法的缺陷，为针对脱髓鞘病的细胞替代疗法和药物研发提供了可能途径。申请人前期的工作研发了能特异性激活神经外胚层基因表达的化学配方。本课题拟通过化合物筛选找到定向诱导成纤维细胞产生OPC的化学方法，研究调控转分化的表观遗传学调控机制，并在脱髓鞘小鼠模型中验证对髓鞘再生的作用。开展上述研究将拓展我们对细胞命运转变调控的了解，为脱髓鞘病的药物研发和脑衰老相关研究奠定基础，具有重要的基础研究价值和临床转化前景。

脱髓鞘病是由髓鞘生成障碍或脱失导致神经冲动传导异常而造成的神经系统疾病。目前认为移植少突胶质祖细胞（OPC）是治疗脱髓鞘疾病的可能途径。通过胚胎干细胞分化，或转录因子介导的细胞重编程/转分化等途径可以得到OPC，但在临床应用中分别存在免疫排斥，或因外源基因导入而带来的安全性问题。利用非转基因的化学手段替代转录因子诱导产生OPC的细胞转分化策略可以弥补上述方法的缺陷，为针对脱髓鞘病的细胞替代疗法和药物研发提供了可能途径。申请人前期的工作研发了能特异性激活神经外胚层基因表达的化学配方。本项目通过化合物筛选找到能在成纤维细胞中定向诱导神经和胶质特征基因表达的化学小分子组合，使得成纤维细胞转分化产生可塑性中间体。进一步，通过模拟OPC发育过程中重要的信号，诱导中间体逐步产生pre-OPC和成熟的功能性OPC，并分化产生OL。利用该转分化为模型，我们探索了转分化过程中的表观遗传学调控机制，并在后续工作中利用脱髓鞘小鼠模型验证OPC对疾病的改善作用（未发表工作）。. 开展上述研究不但可以拓展我们对细胞命运转变调控的了解，并以此为模型研究细胞转分化的分子机制，同时在上述开创性研究成功以后，可以不断优化诱导产生OPC的化学条件（减少小分子数量、提高转分化特异性和效率），最终把体外研发的化学手段应用于体内，为实现诱导体内细胞原位转分化产生OPC来治疗脱髓鞘疾病的药物疗法奠定基础；探索OPC区域特征转换、以及分化潜能的维持与调控，为脑衰老的机制研究和防治提供新思路。进而，可以将化学手段调控细胞命运转变的策略推广到其他神经系统疾病和损伤治疗和更为广泛的生物学应用中。因此，开展上述研究为脱髓鞘病的药物研发和脑衰老相关研究奠定基础，具有重要的基础研究价值和临床转化前景。