基于手性药物源骨架新型有机催化剂的筛选、优化及不对称有机催化反应的研究

制药、农业、精细化工等产业的发展对手性化合物有极大的需求，不对称催化合成是制备手性化合物的重要方法之一，不对称有机催化是本世纪初发展起来的制备手性化合物的新方法并引起人们的关注。. 本项目提出手性有机催化剂分子与反应物分子之间的识别过程和手性药物分子与靶点的识别过程相似的假设，因它们均存在分子间的静电作用、氢键作用、疏水作用及基团的位阻作用等，拟建立以广泛、商业易得的手性药物分子为"库"， 将筛选药物的理论和方法应用于筛选手性有机催化剂，以特异的不对称有机催化反应为"靶标"，从"库"筛选出"先导"手性有机催化剂，来揭示手性有机催化剂多样性的规律。本项目的切入点是用已工业化的有机催化β-羰基羧酸酯不对称α-羟基化反应为"靶标"，对本项目提出的假设进行验证。研究手性有机催化剂结构与底物、氧化剂、溶剂、产物之间的作用规律，为开发高效率、高活性、高对映选择性的手性有机催化剂奠定理论基础。

不对称有机催化是本世纪出发展起来的制备手性化合物的新方法并引起越来越多研究者的关注。不对称有机催化的核心是高效手性有机催化剂发现和筛选优化方法建立。.本项目提出手性有机催化剂分子与反应物分子之间的识别过程和手性药物分子与靶点的识别过程相似的假设，以商业易得的手性药物分子建立了有70余种手性药物的“手性药物库”， 用筛选药物的理论和方法应用于筛选优化手性有机催化剂，用β-羰基羧酸酯不对称α-羟基化反应为“模型反应”，从“库”筛选出“先导”手性有机催化剂，发现具有活性骨架有三种，呈现手性有机催化剂多样性的规律。.（1）C-18二萜生物碱高乌甲素骨架催化剂研究。.共制备二萜生物碱衍生物46个，揭示催化剂结构与催化活性和选择性规律，发现C8,C9位羟基成芳香缩醛的衍生物具有较好的催化活性，而且使用绿色氧化剂双氧水为氧化剂，即可得到最高得到98%收率，92% ee值的氧化产物。.(2) (S)-噻吗洛尔骨架新型催化剂研究.以噻吗洛尔为先导化合物，合成了共80余种催化剂，筛选出催化剂(R)-1-叔丁胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)-2-丙醇为最佳催化剂，氧化产物可以获得最高88%的ee值。.（3） 金鸡纳碱骨架催化剂研究.从金鸡纳生物碱出发，发现C-6位为羟基的脱甲基奎尼丁有十分好的催化效果，此后又开发出了C-2修饰的新型小分子催化剂(最高98% ee值)，通过简单改变氧化剂的类型即可得到不同种类的氧化产物。.此外，本课题组还将相转移催化光致氧化的方法以及甲基肼活化分子氧的方法成功引入到β-酮酸酯不对称α-羟基化反应中。.这些工作研究了手性有机催化剂结构与底物、氧化剂、溶剂、产物之间的作用规律，为开发高效率、高活性、高对映选择性的手性有机催化剂奠定理论基础。.本研究按期完成了项目的研究计划、研究内容，达到了预期的研究目标，完成了预 期的研究成果。发表的文章数目比原计划多，质量高。其中国际 期刊8篇（SCI收录）、国际会议论文1篇；国内会议论文5篇、另外2篇国际期刊的论文在审稿中。并且申请国家发明专利6项。人才培 养方面，从事相关研究工作的博士毕业2名、硕士毕业4名，在读博士2名、硕士3名。总 之，该项目达到了原计划书中的各项指标。