Chemerin在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗发生机制中作用的研究

PCOS 是糖代谢异常与生殖功能障碍共存的疾病。卵巢本身的糖代谢异常和胰岛素抵抗比全身的胰岛素抵抗对卵巢功能改变的影响更为重要。但是PCOS卵巢局部胰岛素抵抗的发生机制尚不清楚。Chemerin是具有糖代谢调节和炎症趋化因子活性的脂肪因子，是CMKLR1的天然配体，在人组织器官中广泛存在。研究表明chemerin能诱导脂肪细胞和骨骼肌细胞发生胰岛素抵抗，且与TNF-α等多种炎症因子及脂联素有相互作用。炎症因子是胰岛素抵抗发生发展的诱因之一，脂联素与胰岛素抵抗和生殖功能密切相关。前期研究发现PCOS卵泡液中chemerin水平显著高于非PCOS,而在血清中无差异，RT-PCR显示颗粒细胞有chemerin mRNA的表达，提示chemerin可能参与PCOS卵巢局部的病理过程。本课题旨在阐明chemerin在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗中的作用，为新药物靶点开发提供可靠的理论基础及应用依据。

基于chemerin在多种组织器官中可能的作为重要生理调节肽的自分泌/旁分泌功能，本研究主旨分析chemerin在卵巢局部胰岛素抵抗发生过程中的作用，从而探讨chemerin等脂肪因子在PCOS疾病病理生理过程中的关联作用。本研究获得的卵泡液，颗粒细胞，脂肪组织及来源患者个体的病情及临床检验相关信息构建了四个标本及背景资料数据库。这部分数据库被纳入到所在的教育部重点实验室的数据库中，除了本研究需要，在后续的相关研究中可以继续使用，有助于实验室的基本构建和将来的研究。研究将实验对象按照临床表型分组来探讨chemerin与PCOS的相关性，四个临床表型代表了复杂的多个病理过程的不同组合和相互影响后形成的一种机体整体状态，此切入点保证了复杂疾病的完整性，是实验设计和实验结果科学性的保证。免疫组织化学方法明确了chemerin/CMKLR1在卵巢组织中颗粒细胞胞浆中的表达，并通过颗粒细胞荧光定位显像得到了验证。研究发现无论PCOS还是非 PCOS，卵泡液中 chemerin的水平显著高于血清，PCOS与非PCOS两者在血清chemerin水平上没有差异，但PCOS患者卵泡液中chemerin的水平显著高于非 PCOS者，PCOS与非PCOS患者的卵泡液中代谢物质水平的检测发现两者间在糖脂代谢的部分代谢中间产物存在差异。结合PCOS 与非PCOS患者的卵丘颗粒细胞的RT-PCR检测发现chemerin及受体CMKLR1在人颗粒细胞中均有表达，表明PCOS患者的卵巢内存在较高浓度的chemerin，颗粒细胞是chemerin产生的来源之一，chemerin有可能参与PCOS卵巢局部病理过程。定量RT-PCR检测了PCOS患者与非 PCOS对照来源的两组颗粒细胞chemerin及受体CMKLR1表达水平显示高BMI的PCOS患者的表达量有统计学意义的升高。这部分实验定量方面验证了chemerin及受体CMKLR1可能参与了肥胖型PCOS患者的病理生理过程。PCOS及非PCOS患者的大网膜及皮下脂肪细胞，分析chemenrin及受体CMKLR1表达的差异及其他关联脂肪炎症因子的表达，结果显示内脏脂肪中的chemerin及adiponectin的表达高于皮下脂肪，提示中心型肥胖的病理过程更为严重及复杂。