ERBB2/ERBB3在PCOS大鼠卵巢胰岛素抵抗发生中的作用及其机制研究

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine-metabolic disease affecting women of childbearing age, which is mainly characterized by abnormal menstruation, infertility, androgen excess and polycystic ovary, and often accompanied by metabolic disorders, such as obesity and insulin resistance (IR). Although it has been shown that abnormal glycometabolism and IR are present in the ovary of PCOS patient, and aberrant insulin signaling is present in the ovary of PCOS rat induced by dehydroepiandrosterone (DHEA), the definite mechanism of ovarian IR induced by adrenal androgen remains unclear. Our preliminary studies have shown that the expression of ERBB2/ERBB3 in the ovary of PCOS rat is significantly higher than that in the ovary of control rat, which may mediate the generation of ovarian IR in PCOS rat. On the basis of our previous results and in vivo and in vitro models, we use various experimental techniques, including real-time RT-PCR, in situ hybridization, Western blot, immunohistochemistry and viral infection, to investigate the role and mechanism of ERBB2/ERBB3 in ovarian IR, and furthermore, to explore the treatment effect of insulin sensitizers and corresponding inhibitors on ovarian IR and the underlying mechanisms. This study will provide experimental evidence and theoretical foundation for the diagnosis, treatment and prevention of PCOS.

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌代谢疾病，临床主要表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样改变等，且常伴有肥胖、胰岛素抵抗（IR）等代谢异常。目前研究表明PCOS患者卵巢本身存在糖代谢异常和IR，并且脱氢表雄酮诱导的PCOS大鼠存在卵巢局部胰岛素信号传导通路的异常，但肾上腺源性雄激素引起卵巢IR的具体机制还不清楚。我们的前期研究结果显示，ERBB2/3基因在PCOS大鼠卵巢组织中的表达明显升高。ERBB2/3基因的过高表达可能介导了PCOS大鼠卵巢IR的发生。本项目拟根据我们的前期研究结果，在动物模型和体外模型的基础上，利用实时定量RT-PCR、原位杂交、蛋白印迹、免疫组化和病毒感染等多种实验方法，研究ERBB2/3在卵巢IR发生中的作用及作用机制，并阐明胰岛素增敏剂及相应抑制剂对卵巢IR的治疗作用及机制，为PCOS的临床诊断、治疗及预防提供理论基础和实验依据。

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的生殖内分泌疾病，常伴有肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常。雄激素过多不仅是PCOS的主要疾病表现之一，而且在其发病过程中也发挥重要作用。目前研究表明PCOS患者卵巢本身存在糖代谢异常和胰岛素抵抗，并且高雄激素诱导的PCOS模型大鼠存在卵巢局部胰岛素信号传导通路的异常，但卵巢局部胰岛素抵抗发生的具体机制尚不清楚。我们早期的研究发现高雄激素诱导PCOS动物模型卵巢组织中ERBB2和ERBB3基因的表达明显升高，ERBB2和ERBB3基因的过高表达可能介导了体内高雄激素引起的卵巢局部胰岛素抵抗。但是，我们随后的体外实验发现高雄激素处理对培养的颗粒细胞中ERBB2和ERBB3基因的表达无明显影响，这与体内实验结果不一致，给后续研究工作的开展带来了一定的困难。因此，在随后的研究工作中，我们及时对相应的研究内容和计划进行了必要的调整，详细探讨了颗粒细胞中胰岛素的促代谢作用及其信号通路，并进一步研究了体外高雄激素处理对颗粒细胞胰岛素促代谢作用及其信号通路的影响。我们的实验结果显示，胰岛素能够通过激活PI3-K/Akt信号通路从而促进颗粒细胞乳酸的生成，但长时间的高雄激素处理对胰岛素刺激引起的颗粒细胞PI3-K/Akt信号通路的激活和乳酸生成都没有明显影响，并且高雄激素处理后颗粒细胞中胰岛素信号通路关键信号分子的表达也无明显改变，说明PCOS病人颗粒细胞存在的胰岛素抵抗可能不是直接由高雄激素血症所引起，高雄激素可能通过改变体内的其他因素从而间接导致卵巢胰岛素抵抗的发生。总之，本项目详细阐明了胰岛素对颗粒细胞的促代谢作用及其信号通路，以及高雄激素对颗粒细胞胰岛素促代谢作用及其信号通路的影响，可为PCOS临床治疗方案的制订和实施提供一定的实验基础和理论依据。