基于S-腺苷甲硫氨酸探针的人胱硫醚β-合酶活性调控分子机制研究

人胱硫醚β-合酶(CBS)突变可导致人高同型半胱氨酸血症,继而引发心血管疾病、老年痴呆症以及神经管畸形等多种疾病，但对CBS酶活性调控机制及其突变导致酶活性变化的分子结构基础却所知甚少。本研究项目拟运用化学生物学的思路和方法，以光亲和标记的小分子化合物为探针来研究酶激活因子S-腺苷甲硫氨酸的结合位点，同时借助分子生物学和生物信息学的手段研究CBS酶催化区、酶激活因子S-腺苷甲硫氨酸和酶调控区在酶活性调控过程中的相互作用模式，从而阐明S-腺苷甲硫氨酸对CBS酶活性调控的分子机制，为治疗人高同型半胱氨酸血症药物的发现提供靶标和分子结构基础。主要研究内容包括：1. 通过光亲和标记技术研究酶激活因子S-腺苷甲硫氨酸在CBS蛋白上结合的关键氨基酸残基；2.通过蛋白质的共表达试验研究CBS酶催化区和调控区的相互作用模式；3.通过丙氨酸扫描突变研究CBS酶催化区和调控区相互作用的关键氨基酸残基。