表观调控因子CFP1 在T 细胞分化发育中的机制研究

Cfp1 is key regulator of both cytosine methylation and H3-Lys4 tri-methylation (H3K4me3) by associated with Dnmt1, and the set1 complex respectively. We are interested in its function in T cell development , Since Cfp1 genomic knockout mice is embryonic lethal, We generated Cfp1 conditional knockout mice and found that loss the Cfp1 in developing T cell using hCD2cre or Lckcre transgene mice led to severe developmental block, evident by a drastic reduction of CD4+CD8+ double positive (DP), CD4+SP and CD8+SP cell number. To elucidate the underlying mechanism, We plan to use CHIP-seq (chromatin immunoprecipitation) and MeDIP-seq (methylated DNA immunoprecipitation) technology to definite the targets and the mechanism of Cfp1.

Cfp1是一个关键的表观遗传调控分子，可以分别通过与DNMT1和Setd1结合参与DNA甲基化以及组蛋白H3K4me3修饰的调控。我们非常感兴趣其在T淋巴细胞的分化发育中的作用。由于全基因组敲除Cfp1会导致胚胎致死，因此我们构建了Cfp1条件性敲除小鼠。与hCD2cre，Lckcre ，CD4cre等T细胞特异性转基因小鼠进行杂交，以达到在T细胞发育不同时期敲除Cfp1基因的目的。敲除Cfp1导致严重的胸腺内T细胞发育受阻，主要表现在CD4+ CD8+双阳性细胞，CD4+单阳性细胞以及CD8+单阳性细胞数目与比例明显下降。为了阐明其中的机制，我们计划利用CHIP-seq（染色质免疫沉淀）与MeDIP-seq（甲基化的DNA免疫沉淀）等方法确定Cfp1调控的靶基因以及其调控方式,从而为T淋巴细胞表观调控研究带来新的思路。

Cfp1是一个关键的表观遗传调控分子，可以分别通过与DNMT1和Setd1结合参与DNA甲基化以及组蛋白H3K4me3修饰的调控。我们非常感兴趣其在T淋巴细胞的分化发育中的作用。由于全基因组敲除Cfp1会导致胚胎致死，因此我们构建了Cfp1条件性敲除小鼠。与hCD2cre，Lckcre ，RORγt-Cre等T细胞特异性转基因小鼠进行杂交，以达到在T细胞发育不同时期敲除Cfp1基因的目的。研究发现Cfp1对于参与T细胞发育的T细胞受体信号传导及细胞凋亡中的关键分子如ZAP70，CD8和Rort起着精细调控作用,以及揭示了Cfp1通过控制IL-6Rα表达调节Th17与 Treg的平衡，在自身免疫性疾病中有着直接的作用。该项目共发表SCI文章5篇，包括Science Advances一篇，Cellular & Molecular Immunology两篇，Front Immunol两篇。培养5位博士生和1名硕士生，指导本实验室博士后获得国家基金青年项目一项。申请人受邀2019年10月19-23日在北京举行的第十七届国际免疫学大会(17th International Congress of Immunology, 17th ICI)(IUIS2019) ，作会议报告。关于Cfp1转化成果获得了浙江大学（余杭）基础医学创新研究院2020年第一批遴选资助项目“组蛋白三甲基化修饰酶复合物亚基CXXC1药物靶点筛选”资助。