基于基因间遗传互作解析癌症靶向药物耐药机制

High complexity and heterogeneity of cancer cells could induce resistance to target drugs. Genetic interactions between the drug target genes and other genes may be one of the important mechanism that cause the drug resistance. Synthetic viability is one kind of genetic interactions, which means a combination of alterations in both genes has a far greater cell viability than alterations of individual gene effects. Our previous studies found that co-alterations between genes is a common phenomenon and indicate that co-alterations between two genes has the synthetic viable effect, which also provide selective advantages for cancer cells. Firstly, we will integrate the high-throughput gene alteration profiles from the The Cancer Genome Atlas, shRNA datasets of cell lines and the genetic interactions of yeast to design new approaches to discover candidate synthetic viable gene pairs in cancer genome. Then, we will predict the drug resistance related genes in cancer genome using the high-throughput drug efficience datasets. Lastly, according to the prediction results, we will validate the synthetic viable effect between targeted genes and other genes using cell lines, animal models and clinical cancer samples. Our project not only develops new method to identify gene pairs with synthetic viable effect in cancer genome but also reveals that synthetic viability between genes could induce the drug resistance in cancer cells. The new discoveries will provide new strategies for further multiple targeted drug research.

癌症高异质性导致癌细胞对靶向药物耐药。药物靶基因与其它基因间的遗传互作关系可能是导致癌细胞耐药的一种新机制。基因间合成致活关系是一种重要遗传互作类型，即相对单个基因改变，两个基因同时发生改变会增强细胞存活能力。我们前期系列工作发现癌基因组存在广泛的基因共改变现象，某些基因共改变具有合成致活效应，为癌细胞提供选择优势。基于此，我们拟首先整合The Cancer Genome Atlas癌基因组分子改变谱、细胞系shRNA数据和酵母遗传互作数据，开发算法系统识别癌基因组候选合成致活基因对；然后，结合高通量药效数据预测靶向药物的耐药基因；最后，从细胞、动物模型和临床样本三方面验证药物靶基因和耐药基因间合成致活效应及其在耐药机制中的作用。本项目不仅解决如何从癌基因组中系统识别合成致活基因对的技术难题，而且揭示基因间合成致活效应是导致癌细胞对靶向药物耐药的新机制，为多点靶向药物研究提供新的理论依据。

癌症个体基因组高度异质性导致癌细胞对靶向药物耐药。药物靶基因与基因组突变之间具有遗传互作效应，从而影响药物效应。基因间合成致活关系是一种重要遗传互作类型，即相对单个基因改变，一对基因同时发生改变会增强细胞存活能力。本项目针对两个问题开展：如何识别癌基因组合成致活遗传互作？癌基因组中合成致活效应与药效关系如何？因此，本课题通过整合癌基因组学数据、药物组学数据和高通量功能筛选数据识别癌细胞对药物耐药和敏感的基因组改变，开发生物信息方法，系统识别癌基因组合成致活遗传互作并预测靶向药物的药效标志。. 通过整合The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库收集的32个癌型共8580个肿瘤样本的基因组数据（突变、拷贝数改变、基因表达谱）、Project Achilles数据库的shRNA数据以及CRISPR/Cas9数据，分别在癌基因组中识别合成致活基因对和合成致死基因对。利用Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）、Cancer Therapeutics Response Portal（CTRP）等高通量药物基因组数据预测药效标志。最后分析合成致活基因对与临床患者预后关系。. 本项目识别出118464对候选合成致活基因对和27876对候选合成致死基因对。收集16个相关工作，共获得490对合成致活基因对和29171对合成致死基因对。然后，预测出10637对与药物耐药相关的合成致活基因对和4529对与药物敏感相关的合成致死基因对。结果说明具有遗传互作关系的一对基因具有功能相关性。本课题发现HDAC1与DVL1存在合成致活关系，DVL1缺失会使癌细胞系对HDAC1抑制剂耐药 (P=0.01，Wilcoxon秩和检验)。功能富集结果显示HDAC1和DVL1共同参与Notch信号通路的调控，DVL1缺失会使Notch基因表达显著上调(P = 0.001，T检验)，从而修复HDAC1被药物抑制所引起的损伤。. 本项目系统识别出泛癌相关的候选合成致活基因对；揭示合成致活是癌细胞对抗癌药物的一种耐药机制；整理癌基因组遗传互作网络以及与药物药效关系，构建泛癌层面药效相关基因改变数据库（http://www.medsysbio.org/CGIdb），为其他癌症研究人员提供可靠数据平台。