聚磷酸酯-聚乙二醇核壳结构高分子纳米粒的合成及其作为药物载体的研究

纳米药物载体可促进药物在肿瘤组织富集，用其输送药物，在癌症治疗中显示良好的功效和应用前景。可降解、生物相容性良好的高分子纳米药物载体的发展和研究将为肿瘤的临床治疗提供更有效的手段和策略。本申请项目将在已有预研的基础上，区别于两亲性高分子自组装的纳米药物载体，发展生物可降解、具有不同结构和交联聚磷酸酯内核的聚乙二醇化核壳结构高分子纳米粒，并分别用于疏水性紫杉醇、亲水性阿霉素盐酸盐抗肿瘤药物以及siRNA药物的输送，同时将研究具有肿瘤靶向药物输送能力的聚磷酸酯-聚乙二醇核壳结构高分子纳米粒的合成及功效。项目将以核壳结构聚磷酸酯-聚乙二醇纳米粒的构建和合成为基础，研究纳米粒的可控合成，药物的包载和释放，并从分子细胞和活体动物水平对其输送药物的生物学效应进行研究，为发展新型高分子纳米药物载体提供方法学和理论上的依据及支持，并为最终获得具有自主知识产权的高分子纳米药物载体及制剂打下良好基础。

本项目旨在研究具有不同内核结构的聚磷酸酯-聚乙二醇核壳结构高分子纳米粒，了解其对不同性质药物的包载及药物的释放性能，在细胞水平评价其输送药物的功效，证明其作为药物载体的能力，同时评价其功效，为构建纳米药物载体提供实验和理论依据。主要成果包括：（1）提出了电荷反转纳米颗粒用于抗肿瘤药物输送载体的概念，并通过聚磷酸酯-聚乙二醇核壳结构高分子和纳米粒的制备实现了对肿瘤细胞更有效的杀伤；（2）发展了两亲性聚磷酸酯-聚乙二醇共聚物为基础的聚磷酸酯-聚乙二醇核壳结构高分子纳米粒，以此发展了用于siRNA输送的Micelleplex，在动物水平实现了对肿瘤的有效治疗；（3）制备了聚乙二醇为臂、交联聚磷酸酯为内核的核-壳结构高分子纳米凝胶药物载体，初步实现了药物对细菌感染环境的选择性药物释放，并提出在肿瘤部位构建细菌微环境，利用对细菌分泌脂酶敏感的三层结构核-壳高分子纳米凝胶作为抗肿瘤药物载体，实现化疗药物的选择性输送。本项研究的成果在Angew Chem Int Ed、J Am Chem Soc、Advanced Materials、Macromolecules等发表论文17篇，申请发明专利3项，完成了预期目标。