基于聚磷酸酯的功能性高分子载体的设计合成及性能研究

探索简单易行的两亲性聚酯的功能化方法，构筑结构多样、低毒性、具有多功能性的高分子载体。首先设计合成功能性磷酸酯单体，选择不同结构的有机化合物或低聚物作为功能性引发剂，引发磷酸酯单体与己内酯或丙交酯共聚，制备端基功能化且侧链带有丙烯酰氧基的两亲性共聚物。再通过聚合物后修饰方法使亲水性聚磷酸酯单元或链段的侧基带有各种功能性基团，从而获得聚合物端基和侧链均功能性修饰的、可生物降解的两亲性聚酯共聚物。在此基础上，制备多功能化聚磷酸酯大单体与其他单体共聚（如pH响应性单体、含有抗原/抗体的单体等），获得一类具有良好生物相容性和生物降解性能的刺激响应性水凝胶。研究聚合物的结构和链长、功能性基团、外界刺激等对高分子载体的结构、粒径、生物相容性、载药性能的影响。这些研究对于拓展生物可降解聚合物的多功能化方法和探索新型生物医用高分子载体的结构有着重要的理论和实际意义。

本项目结合开环聚合、ATRP、点击化学和聚合物反应等方法，选择合适的有机试剂修饰聚合物侧基，获得结构多样化的聚磷酸酯基嵌段共聚物，以适合不同的应用领域。为探索简单易行的两亲性聚酯的合成及功能化方法，构筑结构多样、低毒性的多功能高分子载体，首先设计合成多种环状磷酸酯单体，选择不同结构的有机化合物或低聚物作为引发剂，引发磷酸酯单体与ε-己内酯共聚，制备端基功能化且侧链含有丙烯酰氧基的两亲性聚酯。再通过聚合物反应和点击化学方法，使亲水性聚磷酸酯单元或链段的侧基带有功能性基团（如羧基、氨基、羟基、磺酸基、半乳糖等），从而获得端基和侧链均可修饰的生物可降解型两亲性聚酯。在此基础上，制备具有刺激响应性的（如pH响应性、磁响应性、荧光响应性等）聚磷酸酯基嵌段共聚物，作为药物和基因载体。利用功能性聚磷酸酯大分子单体，获得在室温下可原位快速形成的阳离子型水凝胶，用于药物的均匀负载及控制释放。我们进一步选择抗肿瘤药物紫杉醇作为引发剂，合成基于聚磷酸酯的紫杉醇前药，并将靶向基团叶酸键合在分子末端。通过一系列测试，验证上述几种聚合物具有结构精致、易功能化修饰、低毒性、靶向作用好、高的细胞内吞效果和转染效率等优点，并具有生物可降解性。. 在研究过程中，我们对各种聚合物的结构进行详细表征，研究聚合物链段长度、功能性基团、外界刺激等因素对高分子载体的纳米结构、粒径、生物相容性、载药性能的影响。这些研究从学术方面拓展了生物可降解聚合物的多功能化方法，探索了新型生物医用高分子载体的结构与性能的关系，从而为这类材料的深入研究提供重要的理论依据，并提出潜在的应用意义。. 项目组已较好地完成预定研究目标，主要取得以下成果：(1) 设计合成多种基于聚磷酸酯的刺激响应性嵌段和刷形共聚物、原位快速形成水凝胶等，丰富了聚磷酸酯类药物和基因载体的结构，以适应不同的应用需求；(2) 将开环聚合、ATRP、点击化学反应和聚合物反应相结合，拓展了它们在功能性聚磷酸酯合成中的应用；(3) 获国家发明专利授权5项，发表14篇SCI研究论文和2篇综述文章；(4) 在本项目研究基础上，项目负责人于2013年获得国家自然科学基金面上项目1项（21374066），课题组成员获得国家自然科学基金青年基金1项（21304061）；(5) 培养研究生获博士学位1名，获硕士学位7名，目前在读博士研究生3名，在读硕士研究生8名。