中介素对肾脏缺血再灌注损伤后血管内皮修复及再生作用的研究

Renal ischemia/reperfusion injury (IRI) is the leading cause of acute renal failure. Neovascularization is a major physiological response to ischemia that involves a sequence of events resulting in development of new capillaries from endothelial cells. Any measures which can improve angiogenesis after ischemic injury will light IRI. VEGF may be the most potent stimulator of renal angiogensis. Intermedin (IMD) is a newly discovered peptide closely related to adrenomedullin. Our previous research indicated that IMD gene delivery prevented kidney damage and capillary loss in a rat model of renal IRI. In this study, we evaluated the role of IMD on angiogenesis of the Renal IRI .In the rat model of renal IRI, we observae the neovascularization of IMD and the protection mechanism of VEGF in this process. Furthermore, cultured rat umbilical vein endothelial cell(RUVECs) was used to evaluate the effect of IMD on cell migration, tube formation and inhibitors of extracellular signal-regulated kinase (ERK),phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K /Akt) and hedgehog(Hh) are used as contorl,in order to investigate the mechanism by which IMD promote endothelial cell repairment and regenation.

肾脏缺血/再灌注损伤（IRI）导致的急性肾衰竭（ARF）发病率和死亡率都很高，尚缺乏有效防治手段。研究表明促进肾脏毛细血管的修复和再生的因素均能减轻肾脏IRI，VEGF在肾脏IRI后血管再生中发挥重要作用。项目组前期研究证实中介素（Intermedin，IMD）处理可减轻肾脏IRI急性期损伤，但其是否可以促进肾脏血管修复和再生，最终发挥对肾脏IRI的保护作用，目前尚未见报道。本项目在肾脏IRI模型鼠中观察IMD对血管修复和再生的影响；在大鼠脐静脉内皮细胞缺氧/复氧损伤模型中，观察IMD对内皮细胞增殖迁移的作用，同时以PI3K/AKT、ERK、Hh信号通路阻滞剂处理细胞探讨其相关的信号通路；最终阐明IMD促进肾脏缺血再灌注损伤后血管修复和再生的作用机制。

肾脏缺血/再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）是急性肾衰竭（acut e renal failure，ARF）最常见的原因，其发病率高和死亡率都很高，而目前仍缺乏能用于临床的有效干预手段，因此探讨预防和治疗肾脏IRI的有效手段在临床上具有重要意义。研究表明促进肾脏毛细血管的修复和再生的因素均能减轻肾脏IRI，本项目探讨了中介素（Intermedin， IMD）对肾脏血管修复和再生的促进作用，研究结果证实，在大鼠IRI动物模型中，IMD转染可显著增加IRI后大鼠血管新 生，IMD还可上调VEGF和其受体VEGFR2的表达，结果提示IMD改善IRI后大鼠肾脏功能的作 用机制可能与提高VEGF及其受体VEGFR2表达，促进大鼠肾脏中新血管生成，降低微血管 损伤细胞因子MMP2, MMP9 和 ET-1等的表达有关。而在HUVECs H/R模型中IMD可以促进HU VECs的纵向及横向迁移能力，增加体外细胞网状结构的形成，IMD还可上调VEGF及 RAMP2 的表达，这一作用至少部分是通过Wnt/β-catenin信号通路实现的。本研究为临床上IRI 的防治提供了新的策略，并为IMD用于防治IRI的应用提供了理论和实验依据。