雌激素相关miRNA的基因扩增及多态在乳腺癌易感性的研究

现有研究表明，雌激素与乳腺细胞的癌变密切相关，同时作为新近发现的基因表达的强大调控因子，微小RNA在乳腺癌的发生发展中所起的作用业以受到了重视。我们假设乳腺癌的发病可能与雌激素合成与代谢酶、雌激素相关微小RNA的多个SNP位点变化的综合结果有关，并且前期的研究工作已证实特定的雌激素合成代谢酶以及微小RNA的基因多态性与乳腺癌的发病率显著相关。本研究拟在此基础上，以雌激素相关微小RNA为中心对乳腺癌发病及转移机制进行深入分析，利用基因多态性检测技术、RT-PCR技术等揭示乳腺癌可能的致病原因，并在动物实验中对上述假说进行验证，同时发现候选的高风险基因型，为临床预防肿瘤的发生进展提供新的治疗方向，

现有研究表明，雌激素与乳腺细胞的癌变密切相关，同时作为新近发现的基因表达的调控因子，微小RNA在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用。雌激素受体相关的基因及其基因多态性，雌激素受体相关的微小RNA及其靶基因的单核苷酸多态性，雌激素受体相关的微小RNA本身的调控作用在乳腺癌的遗传易感性及乳腺癌的复发转移均起到至关重要的作用。第一，研究发现与miRNA-206 相互作用共同调节ERα 的表达的Wnt5a 在乳腺癌中是抑癌基因。在乳腺癌患者中Wnt5a 与ER密切相关，wnt5a阳性的患者无复发生存率优于阴性，是乳腺癌患者预后的独立预测指标。Wnt5a 基因单核苷酸多态性与乳腺癌患者激素受体表达密切相关，这将为建立一个基于基因数据的乳腺癌内分泌治疗效果的预测及预后预测模型奠定良好的基础。第二，miR-206所调节的基因硫酸转移酶（SULF1）结合部位的单核甘酸多态性与乳腺癌易感性显著相关，特别是ER阳性乳腺癌。这可能是潜在的预测乳腺癌的靶标与潜在的内分泌治疗的靶点。第三，ADRβ2高表达者提示其雌激素信号传导通路具有完整性。在激素受体阳性的乳腺癌患者中，ADR β2可以作为乳腺癌的一个新的预后指标。通过对患者ADR基因SNP，以及调节ADR表达的miRNA let-7所调节的基因HIF1AN和CLDN12结合部位基因位点SNP的检测来分析其与乳腺癌易感性及乳腺癌激素受体表达的相关性，并且对乳腺癌患者进行生存分析。结果发现ADRB2以及HIF1AN基因内编码与miRNA let-7结合区域的SNP与乳腺癌发病风险显著相关。第四，miR-206表达水平与乳腺癌的转移能力密切相关，miR-206能通过抑制ER阳性乳腺癌细胞TGF-β的转录和自分泌，并且通过靶向结合NRP1和SMAD2的3’UTR的方式抑制这两个TGF-β通路中重要基因的表达，从而抑制TGF-β通路最终抑制EMT，另外miR-206过表达还间接导致PLD1表达下降，最终导致ER阳性乳腺癌细胞迁移侵袭能力下降。miR-206可能通过抑制雌激素反应性基因STC2和骨转移相关粘附分子Anxa2而影响ER阳性乳腺癌细胞骨转移及休眠性。第五，血清miR-130、miR-151、miR-206、miR-222是乳腺癌诊断的潜在靶点。第六，miRNA-206基因调节区本身存在点突变可能是致病突变点，需要进一步扩大样本验证。