miRNA生物合成相关基因多态与乳腺癌易感性及其分子机制

乳腺癌的发生是遗传和环境因素交互作用的结果，但确切的遗传机制尚不明确。研究表明，miRNA的表达异常可能与乳腺癌的发生、转归和预后有关，而miRNA的异常表达可能受其生物合成途径相关基因的影响。研究miRNA生物合成相关基因变异与乳腺癌易感性之间的关系，对于深入探讨乳腺癌发生的分子遗传学机制具有重要的理论和现实意义。基于这一考虑，本项目以参与miRNA生物合成的重要基因（DROSHA、DGCR8、XPO5、RAN、DICER、TRBP、AGO1、AGO2、GEMIN3和GEMIN4、HIWI）为研究对象，采用医院为基础的病例-对照研究方法，结合相关基因多态位点的生物学功能研究，分析miRNA生物合成通路重要基因单核苷酸多态性（SNP）单独或联合与乳腺癌遗传易感性的关联性。通过项目实施，期望寻找出与我国汉族人群乳腺癌易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体。

研究表明，miRNA作为一类新型的非编码小分子，其表达异常可能与乳腺癌的发生、转归和预后有关，而miRNA的异常表达可能受其生物合成通路相关基因遗传变异的影响。本研究通过大样本的两阶段病例-对照研究设计，深入探讨了miRNA生物合成通路11个基因24个SNPs位点与乳腺癌易感性的关系，并在后期扩大到对miRNA基因侧翼区、miRNA靶位点、miRNA参与调控的多个通路关键基因以及染色体部分区域单核苷酸多态性与乳腺癌遗传易感性的关系。研究结果表明，miRNA生物合成通路DGCR8基因3’UTR区上rs417309（G>A）的改变增加了乳腺癌患病风险(OR = 1.50, 95% CI = 1.16-1.93)，该位点可能通过影响miR-106b和miR-579与靶基因3’UTR的结合能力来调控DGCR8的表达。同时，我们的研究还发现miRNA靶位点rs7963551的多态性改变显著降低了乳腺癌的发病风险 (OR = 0.84, 95% CI = 0.75-0.95)。进一步研究基因环境交互作用发现，rs7963551和首胎活产年龄在乳腺癌发病风险中具有显著的交互作用(P = 0.041)。在miRNA基因侧翼区遗传变异以及miRNA参与调控的多个通路关键基因多态性与乳腺癌遗传易感性的研究中，我们发现了一批与乳腺癌易感性相关的功能性/标签SNP，分别位于miR-101、ATG10、AARS等基因上。另外，我们还针对欧美人群中GWAS研究报道的乳腺癌易感区域（9p21, 10p15, 10q22)在中国汉族人群中做进一步的分析与验证。研究结果发现，位于10q22的rs125009(A>G)改变可显著增加汉族人群的乳腺癌发病风险。本项目的研究结果有望用于筛选乳腺癌癌高危人群或易感个体，对于深入阐明乳腺癌发生发展的遗传易感机制有重要的学术价值。