新颖高效的KDO及CMP-KDO酶抑制剂的合成方法

2-Keto-3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO)is an essential component of the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria. CMP-KDO synthetase catalyzes the convertion of KDO to the nucleotide sugar cytidine 5'-monophosphate KDO (CMP-KDO)and the inhibition of this enzyme will prevent the formation of CMP-KDO and thus lead to the stop of the biosynthesis of lipopolysaccharides. As a result, the growth of bacteria will be inhibited. 2-deoxy-beta-KDO and 8-amono-2,8-dideoxy-beta-KDO are potent inhibitors of CMP-KDO synthetase and potential for the development of novel antibacterial agents.This project aims to develop a 3-step,green and efficient route to the synthesis of KDO by using D-(+)-mannose as starting material. 2-Deoxy-beta-KDO and 8-amino-2,8-didexoy-beta-KDO and their phosphate triester or ferrocenyl derivatives will be prepared for antibacterial study.

2-酮基-3-脱氧辛酸（KDO）是革兰氏阴性菌脂多糖的必要组成成分。CMP-KDO合成酶催化KDO形成5'-单磷酸胞苷KDO核糖（CMP-KDO）。抑制CMP-KDO合成酶会阻止CMP-KDO形成，导致脂多糖生物合成的停止，从而引起细菌死亡。2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO对CMP-KDO合成酶有很强的抑制活性，具有发展成为新型抗菌药的潜力。本课题旨在发展一种新颖高效的KDO合成方法，以甘露糖为原料，3步完成KDO的合成。在此基础上，快速完成2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO及其磷酸三酯与二茂铁类衍生物的合成，为进行抗菌活性的研究奠定基础。

2-脱氧KDO衍生物是强效的革兰氏阴性菌CMP-KDO合成酶抑制剂。基于该类化合物的进一步结构修饰，提高其生物利用度，有望开发具有全新作用机制的针对耐药菌的抗生素药物。本课题发展了一种廉价高效的KDO及KDO糖砌块的合成方法，解决了与KDO相关的科学研究中KDO原料价格昂贵的问题，为KDO相关的科学研究奠定了物质基础。基于这一研究结果，我们探索合成了一系列CMP-KDO合成酶抑制剂2-脱氧KDO在C-8位修饰的衍生物，提高了2-脱氧KDO的脂水分配系数，但体外抑菌实验显示该类修饰的产物无显著的抑菌活性。同时，基于上述KDO糖砌块的研究结果，我们发展了一种快速、高效、具有实际合成应用价值的构建alpha以及beta-KDO糖苷键的方法。另外，我们建立了一种高立体选择性的beta-甘露糖及甘露糖酸糖苷键的方法；首次提出并实现了DBU催化的去共轭MBH反应，并基于该反应实现了一些列具有重要价值的联萘类化合物、多取代环氧类化合物以及多取代呋喃与吡咯类化合物的合成；发展了一种基于串联反应的快速大量合成异二氢吲哚酮类中间体的方法；完成了具有多种生物活性的消旋光甘草定全合成工作。