新颖激酶变构抑制剂的设计、合成与筛选

蛋白激酶活性失控可导致多种疾病尤其是肿瘤的产生，因此，蛋白激酶已成为研发新一代抗肿瘤药物的靶点，多个激酶抑制剂也已作为癌症的靶向治疗药物上市。激酶变构抑制剂具有靶点选择性高和活性高等优点，并在临床中也表现出更好的安全性和疗效，是治疗肿瘤疾病的有效药物。分析已知激酶变构构象及其抑制剂共晶X射线晶体结构，总结它们的共同结构特点来建立药效团模型，并在此基础上设计与合成目标分子是发现新型激酶变构抑制剂的有效手段。本课题将在前期p38激酶变构抑制剂研究工作的基础上，进一步完善以A-B联环为中心结构的药效团模型，设计与合成多个系列类药性小分子库，开发研究多种激酶的变构构象。本课题不仅对激酶变构抑制剂类药物的研发，而且对变构构象还未见报道的激酶的研究具有特殊意义。

通过分析已知激酶变构构象及其抑制剂共晶X射线晶体结构并总结它们的共同结构特点，本课题在执行期间设计了多个以A-B联环为中心结构的药效团模型及结构多样的目标小分子库。为此，本课题组开发了多条高效的化学合成路线，并合成了以嘧啶联苯、嘧啶联喹唑啉、吡啶联异噁唑、吡啶联异噁唑啉、吡啶联哌啶等为中心结构的小分子系列,建立了含有二百五十多个具有高度类药性的新颖激酶变构抑制剂的小分子库。并在细胞水平上对这些小分子的抗癌活性进行了评估。通过引入含有氢键给体和受体的分子片段，对此A-B联环药效团进行了优化，我们不仅增大了发现活性化合物的几率，还提高了活性化合物的抗癌活性。以初期苗头化合物为探针，通过研究它对217种激酶的抑制作用，得到了其潜在作用靶点的初步信息。目前，本课题组已超额完成了全部原定计划和目标。我们计划通过对活性化合物的进一步优化，发现一系列在细胞水平上具有高活性（IC50<1 uM）的先导化合物。使用这些化合物通过广谱的激酶平台筛选确定它们的作用靶点，并进一步对这些靶点在癌细胞中的作用机制展开研究。