生物碱毒性作用靶点的识别及预测系统的研究

Alkaloids are both the pharmacologically active ingredients and the toxicity components in traditional Chinese medicine (TCM). Based on previous work, we will widely retrieve and collect detailed information of toxicity effect targets of alkaloids. Moreover, we will carry out the metabolomics study of alkaloids which have not any toxic target information to identify their toxicity effect targets. Their metabolic pathway and toxicity mechanism will also be investigated in the research. Then, the database with sufficient capacity and comprehensive characteristic parameters of alkaloids toxicity effect targets will be built by applying database management technology, computer network technology and other modern information technology. This database achieves compatibility with existing database. A variety of pattern recognition methods such as hierarchical cluster analysis (HCA), nonlinear mapping (NLM), discriminate analysis (DA), artificial neural networks (ANN), naive bayes (NB) and random forest (RF) will be independently or crossly used for data mining, modules construction and systems integration. Based on which, the alkaloids toxicity effect targets prediction system will be established. .The prediction system will predict the toxicity effect targets and the toxicity risk of alkaloids scientifically and effectively. It will help us deeply study the toxicity material basis and the action mode of targets organs of toxic TCM. Furthermore, this research is theoretical significance and practical valuable study which ensures the reasonable, safety and valid using of toxic TCM, and establishes the pharmacology and toxicology evaluation system of modern TCM. It may guide to research and develop more safe and effective drugs.

本项目拟在前期工作基础上，选择既是毒性成分、又是药理活性成分的生物碱为研究对象，广泛检索和收集生物碱毒性作用靶点信息，同时选择尚无毒性作用靶点资料的生物碱进行代谢组学研究，识别和确定毒性作用靶点，应用数据库管理技术、计算机网络技术等现代信息技术构建容量充足且较为全面的生物碱毒性作用靶点特征参数数据库；独立或交叉运用聚类分析（CA）、非线型映射（NLM）、判别分析（DA）、人工神经网络（ANN）、朴素贝叶斯（NB）和随机森林（RF）等方法进行数据挖掘、模块构建和系统整合；在此基础上，建立具有我国知识产权的生物碱毒性作用靶点预测系统。该研究预期可以科学有效地预测生物碱的毒性靶点和风险，有助于深入探讨有毒中药的毒性物质基础以及与靶器官的毒性作用模式；对于确保有毒中药的合理、安全、有效用药，建立现代中药的药理、毒理评价体系均有理论意义和实用价值。并且，可以指导研究和开发更为安全、有效的药物。

本项目在前期工作基础上，广泛检索和收集生物碱毒性作用靶点信息，同时进行利用分子对接、代谢组学等技术，识别和确定生物碱毒性生物标记物和作用靶点；应用数据库管理技术、计算机网络技术等现代信息技术构建容量充足且较为全面的生物碱毒性作用靶点特征参数数据库；运用聚类分析（CA）、非线型映射（NLM）、判别分析（DA）、人工神经网络（ANN）、朴素贝叶斯（NB）和随机森林（RF）等多种方法进行数据挖掘、模块构建和系统整合；建立具有我国知识产权的生物碱代谢组学生物标记物识别与预测系统和毒性作用靶点预测系统。在此基础上，对金莲花碱、(+)- and (-)-Itampolin A 、高刺桐等生物碱进行了全合成研究和结构改造研究。该研究有助于深入探讨有毒中药的毒性物质基础以及与靶器官的毒性作用模式；对于确保有毒中药的合理、安全、有效用药，建立现代中药的药理、毒理评价体系均有理论意义和实用价值。并且，可以指导研究和开发更为安全、有效的药物。已发表学术论文26篇（其中SCI论文7篇，会议论文7篇），撰写著作8部，申请中国专利8份（其中获得授权1份），获得国家版权局计算机软件著作权1份，获得辽宁省和沈阳市科技进步二等奖各1项，广西药学会中恒科学技术奖一等奖1项，培养博士/硕士研究生8名。