表达TSP1的耐受型B细胞抑制食物过敏反应的作用机理研究

The prevalence of food allergy (FA) is as high as 2-6% in the world. Apart from causing pathological lesions in the gastrointestinal tract, FA also induces disorders in other organs, such as FA-related asthma, dermatitis and nephritis, etc. In fact, FA has been a severe impact on human health and social economy. The pathogenesis of FA is unclear. The therapeutic remedies for FA are not satisfactory currently. Thus, it is of significance to elucidate the pathogenesis of FA and to develop novel, more effective therapeutic remedies for FA. In the preliminary studies, we observed that the antigen-specific B cells produced Thrombospondin 1 (TSP1) upon the stimulation of the specific antigens. The finding implies that the TSP1-expressing B cells may play a critical role in the regulation of the immune tolerance in the intestine. In the proposed study, we plan to further investigate the role of TSP1-expressing B cells on regulating FA and the underlying mechanism and restoring the breached intestinal immune tolerance with the approaches of the specific immunotherapy and blocking the Th2 cytokines in mice with FA. The expected results will further elucidate the pathogenesis of FA and may contribute to finding new therapeutic targets and strategies for the treatment of FA.

食物过敏（Food Allergy；FA）的发病率在我国和其它国家高达2-6%; 发病机制不明；除了引起胃肠道的病变外，FA还可引起其它系统的病变，如食物过敏性哮喘、皮炎和肾病等。目前对FA的治疗措施有限，并且疗效不满意。我们在前期研究中发现抗原特异性B细胞被抗原激活后分泌有免疫调节功能的I型血小板反应蛋白（Thrombospondin-1；TSP1），提示表达TSP1的抗原特异性B细胞在过敏性疾病的脱敏治疗中可能有重要作用。在本项目中，我们计划进一步研究表达TSP1的B细胞对小肠粘膜免疫耐受的调节作用以及对小鼠FA的抑制作用及其作用机理。探讨如何在过敏反应环境下、模拟临床上脱敏治疗的方法，排除干扰B细胞产生TSP1的因素，在小鼠肠粘膜诱导或恢复抗原特异性免疫耐受机制。研究结果将进一步阐明过敏反应的发病机理，为过敏反应的治疗提供新思路和新靶点。

食物过敏（Food allergy）是一种常见的过敏性疾病，严重影响着过敏人群的身体健康，引起了各国政府和公众的普遍关注。因其发病机制不明，目前对FA的治疗措施有限，并且疗效不满意。因此，阐明其发病机制，开发新的药物用以防治食物过敏成为当务之急。在前期研究中，我们发现抗原特异性B细胞被特异性抗原激活后产生有免疫调节功能的I型血小板反应蛋白（Thrombospondin-1；TSP1），提示表达TSP1的抗原特异性B细胞在脱敏治疗中可能有重要作用。本研究综合运用分子生物学、细胞生物学等方法与技术，进一步研究了表达TSP1的B细胞对小肠粘膜免疫耐受的调节作用以及对小鼠FA的抑制作用及其作用机理，探讨了产生TSP1的B细胞恢复过敏反应环境下的小鼠肠粘膜免疫耐受的机制。结果发现：(1)经特异性抗原(卵清蛋白；ovalbumin；OVA)刺激后，抗原特异性(CD35+)B细胞中的TSP1的表达增强；(2)表达TSP1的抗原特异性B细胞有免疫调节能力；(3)抗原特异性(CD35+)B细胞通过表达TSP1上调树突状细胞(dendritic cell,DC)的免疫耐受特性；(4) SIT治疗中加用IL-13抑制剂可诱导抗原特异性(CD35+)B细胞内TSP1的表达，诱导产生新的耐受型DC, 最终恢复肠粘膜对该特异性抗原的免疫耐受状态；(5) 移植表达TSP1的抗原特异性(CD35+)B细胞可在小鼠肠粘膜内诱导产生Treg，从而抑制了FA。综合上述结果，本研究进一步阐明了过敏反应的发病机理，为过敏反应的治疗提供了新思路和新的靶点。