肠道树突状细胞亚群在食物过敏反应中的作用和机理研究

食物过敏是病因和确切致病机理不明的TH2型免疫反应性疾病。是由于对食物的口服耐受被打破而导致的。肠道树突状细胞（Dendritic cells, DC）亚群对口服耐受起决定性作用。打破肠道耐受，DC是关键。霍乱毒素（CT）是经典的打破肠道耐受、诱导TH2反应的粘膜佐剂，但其诱导食物过敏的机理不明确。鉴于DC调控免疫反应的中心作用。课题组将以CT为模型，以研究肠道DC亚群在CT打破耐受、诱导食物过敏中的作用和机理为核心科学问题，以现代细胞免疫学和分子免疫学方法为核心技术，通过联合应用转基因和基因敲除小鼠建立能选择性重建肠道DC亚群的嵌合小鼠模型，研究在天然免疫水平上CT对肠道DC亚群的影响，及肠道DC亚群在CT的作用下对获得性免疫反应的调节性功能的变化，以期明确肠道DC亚群在CT诱导的食物过敏性反应中的作用及可能的机制。为阐明食物过敏的机理做铺垫，为研制防治食物过敏的药物和方法提供理论基础。

食物过敏是机体产生针对食物蛋白的不良免疫反应，能够 影响到胃肠道，呼吸道和皮肤。目前除了明确食物过敏和其它过敏性疾病一样，属于TH2免疫反应外，对食物过敏的病因和确切致病机理并不十分清楚。.通过建立打破耐受模型来研究口服耐受形成机制是理解食物过敏发表机理的有效途径。霍乱毒素（Cholera toxin，CT）是经典的肠道粘膜TH2诱导佐剂，常用来建立打破口服耐受模型，但具体的作用机制并不十分清楚。调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg)广泛参与体内的负向免疫调控，在诱导口服耐受中发挥重要作用。我们因而探讨了肠道Treg在CT打破口服耐受模型中对TH2反应的影响及相关的分子机制，发现 CT打破口服耐受是通过降低小肠RORγt+ Treg比例，诱导TH2反应实现的，CT打破耐受不依赖髓系来源细胞MyD88信号通路、不依赖DC细胞MyD88信号通路；但依赖肠上皮细胞MyD88信号通路，可能依赖肠上皮细胞分泌的TGF β和肠道clostridum。进一步研究发现，小肠RORγt+ Treg的诱导不依赖小肠CD103+ DC、不依赖小肠定居性NK细胞、不依赖小肠CX3CR1、不依赖小肠髓系来源细胞MyD88信号通路、不依赖DC细胞MyD88信号通路、不依赖肠上皮细胞MyD88信号通路、不依赖小肠髓系来源细胞β Catenin信号、不依赖DC分泌的TGF β；RORγt+ Treg的发育依赖DC表达的αvβ8整合素、 肠上皮分泌的TGF β以及 肠道菌群。关于肠道菌群在CT打破耐受的作用，根据实验结果我们推测CT有可能通过降低小肠clostridum数目，从而减少clostridum对肠上皮的刺激，进而引起肠上皮TGF β分泌不足，因而导致小肠RORγt+ Treg比例的降低，最终诱导TH2反应打破耐受。