PDZ蛋白Lnx1介导的海马神经环路发育和可塑性机制

As a large group of scaffold proteins, PDZ（PSD-95-discs large-zona occludens-1） proteins transduce intracellular signaling, upon binding with membrane receptors, to regulate neuron structure and function precisely, and promote integration of circuits development and inter-nuclei function. In the primarily study, we identify Lnx1, a PDZ protein specifically expressed in hippocampal CA3 region, that bind EphB receptor to transduce signals, accompanied with other PDZ binding proteins such as NMDA receptor, to regulate formation of neural circuits. However, the major physiological role and molecular mechanism of Lnx1 in vivo in the developing and adult brain remains poorly understood. Therefore, the proposed studies aim to clarify the role of Lnx1 for nerve wiring and circuits function in hippocampus, using Lnx1 knockout mice, to investigate the mechanism of innate behavior generation during developmental period and synaptic plasticity for learned behavior in adulthood. The study should lead to an increased understanding of new mechanism of Lnx1 for circuits formation in neural physiology and pathology, which helps bring novel therapeutic methods for cognitive brain disorders.

神经细胞的PDZ蛋白作为一大类细胞脚手架蛋白，能够和膜上受体结合，传递细胞内信号，精细调节细胞的结构和功能，促进整个神经环路的发育和各个核团功能的整合，是维持稳定的大脑神经环路结构和功能的分子基础。我们前期初步研究发现，位于海马CA3区特异性表达的PDZ蛋白Lnx1与膜上EphB受体相结合，并与其他PDZ结合蛋白如NMDA受体一起参与调控海马区神经环路的形成。然而，有关Lnx1在发育期和成年脑中的主要生理作用和具体分子机制尚不清楚。因此，本课题计划以Lnx1基因敲除小鼠模型为基础，阐明Lnx1信号在海马神经连接和环路功能中的调节规律，探讨发育期先天性行为的形成和成年期习得性行为模式中突触可塑性的调节机制。本研究将有助于认识PDZ蛋白在神经生理和病理过程中环路构建的新机制，为认知神经疾病的治疗策略提供新的思路。

大脑发育过程中，功能性突触的形成和稳定是建立精确神经环路以及促进认知功能的基础，而这个过程依赖于突触前和突触后结构的动态协调和合作。大量的研究解析了突触前轴突靶向和末梢成熟信号如何介导树突棘成熟以及突触的发生发展过程，关于突触后分子如何协同突触前变化，以逆向方式调控突触的成熟以促进动物的认知行为这一过程尚不清楚。我们在本项目中发现，在出生后发育关键时期海马CA3区突触后特异性表达的Lnx1支架蛋白介导了突触发育和成熟，并调控了小鼠社交认知行为。敲除Lnx1基因会引起突触后结构重组并导致异常的突触前靶向定位和末梢成熟，我们进一步发现酪氨酸激酶受体家族成员EphB能够作为新的结合蛋白与Lnx1在突触后部位形成多蛋白复合物。Lnx1通过不同的结构域结合EphB受体家族成员通过阻止蛋白酶体的降解过程将其稳定在海马CA3区神经元细胞膜上传导信号。在小鼠认知相关行为方面，Lnx1敲除并不会影响探索、焦虑和经典的学习记忆功能，但却会明显引起幼年小鼠在社交行为过程中对接触伙伴的社交记忆的紊乱。这些结果提示Lnx1-EphB介导的信号在海马突触发育及社交认知的调控起到了关键作用。