催产素介导感觉皮层跨模态可塑性的神经环路机制

Normal sensory and cognitive function of the brain relies on its intricate and complex neural network. Natural sensory stimulation is critical to synaptic transmission and neural circuit formation in the sensory cortices. In recent work, we showed that whisker-deprivation of neonatal mice, in addition to reducing excitatory synaptic transmission in the primary somatosensory cortices, also significantly reduced excitatory synaptic transmission in other sensory cortices. Conversely, increasing natural sensory stimulation through environmental enrichment significantly enhanced synaptic transmission in multiple sensory cortices. This novel form of experience-dependent crossmodal plasticity of the sensory cortices is mediated by the hypothalamic neuropeptide oxytocin. Here, we propose to use a combination of electrophysiology, neural circuit tracing, immunohistochemistry，quantitative morphological analyses and behavioral assays to identify the neural circuit through which sensory inputs regulate oxytocin secretion in the hypothalamus, as well as the mechanism by which sensory experience, through oxytocin signaling, regulates neural circuit formation and function in the sensory cortices. The results of these investigations will deepen our understanding of experience-dependent wiring of sensory cortices, contribute to determining mechanistic differences between crossmodal plasticity of sensory cortices in young and adult individuals, and provide new insight into how aberrant sensory inputs affect brain function.

大脑的正常感知觉与认知功能依赖于其复杂而精细的神经网络。自然感觉刺激对大脑感觉皮层突触传递与神经环路建立至关重要。申请人研究组近期的工作发现，从出生起对小鼠进行触须拔除，不仅影响对应初级躯体感觉皮层的兴奋性突触传递，而且还减缓了其它感觉皮层的兴奋性突触传递；而通过丰富环境饲养增强感觉刺激则促进了多个感觉皮层的兴奋性突触传递；这种新型的发育早期感觉经验依赖的感觉皮层跨模态可塑性由下丘脑分泌的神经肽催产素所介导。本申请项目拟结合电生理学、神经环路示踪、免疫组织化学、定量形态学分析、行为学等手段，解析感觉输入调控下丘脑室旁核分泌催产素的神经环路，并阐明感觉经验通过催产素调节感觉皮层神经环路建立及其功能的神经机制。本项目将对深入理解发育早期感觉皮层神经环路建立的机制，及其与成年个体跨模态可塑性的差异有重要理论意义，并为认识早期感觉输入异常对脑功能的影响提供新的思路。

大脑的正常功能依赖于其复杂而精细的神经网络。自然感觉刺激对大脑感觉皮层突触传递与神经环路建立至关重要。本团队前期的工作发现从出生起对小鼠进行触须拔除，不仅显著降低触须对应的初级躯体感觉皮层桶状区域（S1BF），还通过跨模态机制降低初级听觉皮层（A1）和初级视觉皮层的兴奋性突触传递；发现神经肽催产素是介导该过程的重要分子。在本项目的资助下，发现该跨模态可塑性机制存在关键期，在小鼠出生后的P14达到顶峰，在P18-P21结束；催产素在关键期内增加兴奋性突触传递，而关键期后则有相反的效果，即减少兴奋性突触传递。虽然S1BF和 A1在感觉剥夺后的突触传递变化相似，两个脑区的形态学变化确不同，在S1BF主要表现为突触密度的变化，而在A1主要表现为树轴突长度的变化，提示跨模态可塑性的形态基础较为复杂。在感觉经验对催产素表达的调控方面，发现感觉输入通过外侧/腹外侧导水管周围灰质（l/vlPAG）的Tac1神经元刺激室旁核催产素神经元的放电。在催产素神经元的全脑投射图谱方面，发现催产素神经元主要投射到皮层下区域，而较少投射到皮层，提示其主要通过脑脊液分泌到皮层。上述工作深入解析了感觉经验和催产素介导发育早期感觉皮层跨模态可塑性的分子和环路机制。. 发育早期感觉皮层跨模态可塑性这一现象，作为调控大脑发育的重要机制之一，由多个因子与机制协同调控。本团队近期的工作还发现细胞因子 CCL2有介导跨模态可塑性的特质，并且其在大脑的多个区域和多个年龄段都可以增加兴奋性突触传递，提示其是一个没有明显发育关键期的，可介导跨模态可塑性的分子。还发现多个细胞因子的表达水平在孤独症患儿的血浆中有显著变化，提示细胞因子的表达异常可能与发育性神经系统疾病的发病相关。发现二十二碳六烯酸（DHA）和其受体RXRA可以调控兴奋性突触传递和神经元树突棘的密度。发现Cadherin/ Catenin/p140Cap通过突触前机制调控感觉皮层的兴奋性突触传递。上述工作对解析介导感觉皮层发育和跨模态可塑性的机制有重要的借鉴意义。. 综上，在本项目支持下，本团队完成的多项工作对深入解析发育早期感觉皮层神经环路建立的机制，及幼年与成年大脑突触可塑性机制的差异，提供了重要理论基础，并为理解早期感觉输入异常对脑功能的影响提供了新思路。