解码Hippo通路和组织器官发育尺寸控制机制的进化形成与定量特性

Both controlled growth in development and unrestrained growth in tumors are known to be regulated by Wnt, Hh, Dpp, Notch, PCP and Hippo pathways. However, the following questions are far from clear: (1) what control mechanisms do these pathways encode; (2) what quantitative properties do these mechanisms have; (3) how these mechanisms form in evolution. The lack of understanding about these questions restricts our ability to regulate desired growth in tissue engineering and to stop unrestrained growth in tumors. This makes growth control mechanisms an essential research topic in biology and medicine. So far researchers investigate growth control by studying size control of tissue/organ development, and Drosophila wing and eye development are the best studied organogenesis. It is known the signaling and control mechanisms are highly conserved in animals. To unveil quantitative properties such as robustness and accuracy of size control, computational investigations are required, and to unveil how these mechanisms form in evolution, evolutionary analysis of related genes and pathways are required. Upon substantial finished studies, this project will analyze evolution and co-evolution of genes in Hippo pathway and its interacting pathways, build computational models of Drosophila wing and eye development, and examine signaling and patterning under varied conditions. Computed molecule concentrations, captured signaling events and reconstructed sequences of signaling events enable size control mechanism and its quantitative properties to be effectively unveiled.

受控与失控的生长分别是发育与肿瘤的核心特征，它们既受Wnt、Hh、Dpp、Notch、EGFR调控,也受Hippo通路调控，但对1.这些通路编码什么控制机制，2.这些机制具有什么定量特性，3.这些机制如何起源进化所知甚少，因而对错误的生长过程(肿瘤生长)缺乏有效干预手段。研究组织器官发育尺寸控制是研究生长控制的有效途径，果蝇翅与眼发育是研究最为透彻的发育过程，生长涉及的信号传导和控制机制高度保守，揭示控制机制的定量特性需要计算的方法，揭示控制机制的起源进化需要基因进化分析，揭示通路交互需要做基因共进化分析。立足大量先期研究，本项目分析Hippo通路的起源进化，分析Hippo通路基因与其它通路基因的共进化，揭示通路交互与控制机制的进化形成，构造果蝇翅与眼发育的信号传导模型，捕获与重构信号传导与通路交互的离散事件及时空序列，由基因表达、分子浓度、离散事件及其时空序列揭示尺寸控制机制及其定量特性

Hippo通路是控制组织器官生长的主要通路之一。由于生长控制非常重要，且失控的生长是各种肿瘤的共性，Hippo通路在果蝇一经发现就受到广泛重视。本研究分析Hippo通路的起源和进化以及Hippo通路的控制机制的定量特性，四个研究目标是：（1）揭示Hippo通路核心基因在多细胞动物中的起源与进化；（B）在脊椎与哺乳动物中根据基因共进化系统地预测与Yorkie/YAP 结合的转录协同因子；（C）揭示组织器官发育尺寸控制的基本机制以及基本机制的表现形式；（D）揭示组织器官发育尺寸控制机制的定量特性。.我们的研究结果大致实现了第一个目标，2013年在进化生物学主流期刊之一BMC Evol Biol发表了论文，发现最核心的基因起源早、保守性高，相反，非核心基因起源晚、进化快。我们发现Hippo通路的骨架在最简单的多细胞生物海绵即已形成，但是否调控了海绵的组织生长仍有待确定。其次，我们分析了Hippo通路基因在整个多细胞动物的共进化，已设计并正在实现创新性的基因共进化分析方法与软件，预期新的方法和软件不仅能较好完成第二个目标，而且还可分析预测广泛的ncRNA-蛋白质相互作用。第三，我们用创新性的计算模型揭示，在精确的器官发育和形态发生过程中，不同细胞内的信号传导和通路交互的离散事件遵循特定和不同的时空次序，这种时空次序能更贴切地刻画信号传导的控制机制及内在逻辑，论文2016年发表在Bioinformatics。对第四个目标，我们构造了控制果蝇翅发育的Wnt/PCP/Hippo + 细胞间挤切力计算模型，发现大部分参数的显著变化都仅使模型产生微量改变，但细胞间挤切力通过细胞骨架对Warts表达的影响可稳定地导致Warts浓度升高并对Yorkie产生抑制。这些结果对进一步的Hippo通路研究具有重要意义，我们的方法和软件将对基因共进化分析、蛋白质-蛋白质交互预测、蛋白质-RNA交互预测、信号传导与通路交互模型产生重要影响。