不同干预治疗对糖尿病大鼠β细胞功能的影响及机制研究

我们的临床研究已证实早期胰岛素强化治疗可明显改善新诊断2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌功能，使其获得数年的无药缓解期，而且和口服药物相比具有显著优势。但由于人类研究方法学的局限，目前对于这种治疗手段获益的机制仍不明确，临床还不能直接测定人体的β细胞量，也没有可以用于评估β细胞量的功能学指标。本研究拟建立2型糖尿病大鼠模型，比较早期胰岛素强化治疗和晚期治疗及传统磺脲类药物治疗在对β细胞功能、β细胞量、β细胞凋亡和其增殖等方面的影响是否存在异同；从FoxO1信号通路深入探讨其作用分子机制；建立胰岛素早期强化治疗对2型糖尿病大鼠β细胞损伤的评估模式；寻找能够评价β细胞量的β细胞功能学指标。开展动物研究可以明确在疾病初期尽早开始胰岛素强化治疗，能否最大程度逆转和改善胰岛β细胞功能衰竭、延缓病程进展和了解其机制，并将实验研究成功的2型糖尿病β细胞损伤评估模式和评价β细胞量的β功能学指标应用于临床。

我们的临床研究证实早期短程强化胰岛素治疗可以清除新诊断2型糖尿病患者糖脂毒性，改善β细胞功能并诱导长达数年的无药缓解期。大型临床研究也发现强化降糖治疗可以降低糖尿病微血管并发症的发生率。但由于人类研究方法学的局限，目前对于这种治疗手段获益的机制仍不明确。本研究通过建立2 型糖尿病大鼠模型，比较早期强化胰岛素治疗和晚期胰岛素治疗在改善胰岛病理形态、延缓糖尿病肾病和主动脉病变进展等方面的影响是否存在异同并深入探讨其作用分子机制。研究结果发现早期胰岛素治疗有助于改善糖尿病大鼠胰岛形态，并且能有效延缓糖尿病大鼠肾病和主动脉病变进展，其效果优于晚期胰岛素治疗，其作用机制可能分别与肾皮质p38 MAPK通路和主动脉AMPK/Akt/eNOS 通路有关。研究结果表明在糖尿病治疗过程中，强化干预应该尽早开始，除了可以有效控制血糖之外还可以保护胰岛细胞，降低糖尿病并发症发生率。