Ghrelin对糖尿病大鼠认知功能的影响及其机制研究

糖尿病脑病是糖尿病的主要并发症之一，以认知功能障碍为主要特征，发病隐匿，病情缓慢，常被忽视。目前对糖尿病脑病的研究甚少，发病机制尚不清楚。Ghrelin是新近发现的一种脑肠肽，对认知功能有重要影响，但具体机制亦不清楚。本项目以STZ糖尿病大鼠和原代培养的海马神经元细胞为研究对象，以脑源性神经营养因子（BDNF）为切入点，观察BDNF的差异性表达是否参与了糖尿病脑病的发生发展过程；探讨ghrelin是否通过引起CREB磷酸化，影响BDNF的表达，从而改善糖尿病大鼠的认知功能；进一步研究ghrelin是否通过激活PKA、PKC及MAPK中的某一条或者某几条信号通路，促进CREB磷酸化，调节BDNF的表达，以明确影响BDNF表达的确切信号转导途径。本研究通过对ghrelin改善糖尿病大鼠认知功能机制的研究，期望丰富糖尿病脑病发病机制的理论基础，为糖尿病脑病的临床防治提供新的思路。

糖尿病脑病是糖尿病的主要并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。该病发病隐匿、进展缓慢，易被忽视，目前关于糖尿病脑病的研究较少，具体发病机制尚不明确。Ghrelin是一种多功能的脑肠肽，GHSR1a为其功能性受体。既往研究发现Ghrelin可改善认知功能障碍，但机制不明且未在糖尿病脑病中研究。本项目从体内、体外两方面探讨糖尿病脑病或高糖刺激对神经细胞凋亡的影响，检测BDNF、pCREB、ERK1/2、TLR4通路关键因子的差异性表达，以及探讨Ghrelin是否通过抗炎、抗凋亡作用改善糖尿病引起的认知功能障碍的。结果证实，糖尿病或高糖刺激可诱导细胞凋亡导致认知损害，同时下调抗凋亡相关通路中ERK1/2、BDNF的表达以及CREB磷酸化水平，增强凋亡相关因子、TLR4炎症通路关键蛋白的表达，而Ghrelin则可通过上调上述抗凋亡因子及降低促炎、促凋亡因子的表达保护神经细胞，从而改善糖尿病引起的认知功能损害。上述发现不仅丰富了糖尿病脑病的病理生理基础，还为糖尿病脑病的治疗提供了新的靶点。