应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗SCA3/MJD的实验研究

SCA3/MJD是多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病中最常见的一种，目前无特效治疗。致病基因的编码蛋白ataxin-3因polyQ扩展突变而获得细胞毒性是疾病发生的始动因素。转录抑制机制可能是polyQ疾病共同的发生机制之一，而组蛋白乙酰化水平降低则可能是促发polyQ疾病转录异常的关键步骤。抑制组蛋白去乙酰化酶活性可能通过提高组蛋白乙酰化水平改善SCA3/MJD的病理变化，延缓疾病进展。本课题拟从SCA3/MJD转基因细胞模型、果蝇模型、小鼠模型3个水平，探讨丙戊酸钠对polyQ扩展突变型ataxin-3蛋白的细胞毒性、核内包涵体、转录辅激活因子（CBP、P300、P/CAF）的亚细胞定位、转录活性及其与ataxin-3蛋白结合能力、组蛋白（H3、H4）乙酰化水平的影响，及对转基因果蝇和小鼠表型、神经元变性死亡等病理改变的影响，为临床应用丙戊酸钠治疗SCA3/MJD提供科学的理论依据。