胰腺癌微环境中胰腺星状细胞高表达IL-22对促进胰腺癌细胞侵袭转移机制的研究

Pancreatic cancer is one of the most aggressive cancers. The cytokines produced by the microenvironment of pancreatic cancer play a critical role in progression of tumor, but the target and mechanism is unclear. IL-22 is a cytokine involved not only in inflammatory and healing processes, but also in malignant disease progress. Our previous study found that high expression of IL-22 and IL-22R was associated with lymphatic metastasis and poor prognosis. IL-22 is not only expressed in tissue of pancreatic cancer, but also mainly in mesenchyma of pancreatic cancer. Furthermore, we found that IL-22 promote EMT formation of pancreatic cancer cells. These results suggest that IL-22 can promote the progression of pancreatic cancer and EMT formation. We will study the mechanism which pancreatic stellate cell promote invasion and metastasis of pancreatic cancer by clinical and pathological analysis, gene transfection and gene silencing technology. It might clarify molecular mechanism and provide new therapeutic strategy and target for pancreatic cancer.

胰腺癌恶性程度高，预后极差。胰腺癌肿瘤微环境中产生的细胞因子在肿瘤的进展中扮演重要角色，但其作用靶点及发生机制尚不清楚。白介素22（Interleukin22，IL-22)不仅参与炎症和修复过程，而且参与恶性肿瘤的进展过程。我们前期研究发现高表达IL22及其受体与胰腺癌淋巴结侵犯及预后不良相关，STAT3信号通路参与了这一过程。IL-22不仅在胰腺癌组织中明显高表达，而且主要表达于胰腺癌组织的间质中。进一步发现IL-22干预能促进胰腺癌细胞上皮-间质转变（EMT）的发生。以上结果提示IL-22很可能通过胰腺癌微环境中间质细胞促进胰腺癌恶性进展及EMT的形成。我们拟通过临床病理学分析，利用基因转染及基因沉默技术，进行体外共培养和体内成瘤实验，对胰腺星状细胞高表达IL-22促进胰腺癌细胞侵袭转移及EMT形成进行深入研究，可望阐明相应的分子机制，为胰腺癌的综合治疗提供新的策略和靶点。

本研究主要在前期基础之上，进一步调取相对应的病理标本，进行IL-22和CD4临床病理切片的免疫组化染色检测，并分析IL22水平与胰腺癌患者临床病理特点及预后的相互关系。研究结果提示胰腺癌组织中CD4表达与患者的TNM分期明显相关，IL-22表达除与TNM分期明显相关外，还与患者的淋巴结转移明显相关单因素分析显示影响胰腺癌预后的因素为低CD4表达和高IL-22的表达。其中组织病理分化与胰腺癌组织中低CD4表达和IL-22高表达是胰腺癌独立预后危险因素。生存分析显示高表达CD4组患者比低表达CD4患者的中位生存时间更长，同时显示高CD4表达和低IL-22的表达比低CD4表达和高IL-22的表达组生存时间更长，差异具有统计学意义。进一步发现CD4+ iTIL 高表达和肿瘤分期明显相关，CD8+ iTIL 高表达与淋巴血管侵犯和肿瘤分期相关。CD8+ pTIL 高表达不仅与淋巴血管侵犯和肿瘤分期相关，而且与病理分化相关。IL-22表达与患者年龄、性别、肿瘤大小及病理分化无明显相关。CD4+ TIL 高表达组病人生存期明显短于CD4+ TIL 低表达组，同样发现CD8+ TIL 高表达组病人生存期也明显短于CD8+ TIL 低表达组，CD4+ TIL 和CD8+ TIL联合 高表达组病人生存期明显短于CD4+ TIL 和CD8+ TIL联合低表达组。尤其是通过多因素分析发现CD4+ TIL 和CD8+ TIL表达和胰腺癌组织病理分化是胰腺癌不良预后的独立危险因素之一。发现IL-22在人原代胰腺癌间质PSC存在的共培养过程中表达明显升高，且表达量随着时间的增加而表达增加，胰腺癌细胞的生长增殖能力、迁移和侵袭能力明显增加。发现过表达人原代胰腺癌间质PSC细胞中IL-22与胰腺癌细胞PANC-1共培养后，胰腺癌细胞的生长增殖、迁移、侵袭能力显著增强，而敲低胰腺癌间质PSC的IL-22后显著降低。本研究提示IL22,CD4+ TIL 和CD8+ TIL可能作为胰腺癌治疗的靶点之一，为胰腺癌的诊治提供新的策略。