高糖高胰岛素环境中胰腺星状细胞与胰腺癌细胞的相互作用及其机制

Epedemiologic evidence suggests that the incidence and prognosis of pancreatic cancer is associated with diabetes, but the biologic links between these two diseases are still elusive. A common histopathological characteristic of diabetes and pancreatic cancer is the desmoplastic reaction that occurs within the islets and surrounding the tumor tissue, respectively. Pancreatic stellate cell (PSC) has been proved to be the major cell type responsible for the desmoplasia in both diseases. Yet in the comorbid condition of diabetes and pancreatic cancer, little is known about the biological behaviours of PSCs and whether PSCs impact the growth or metastasis of pancreatic cancer cells. This project will study the interaction between PSCs and pancreatic cancer cells in response to hyperglycemia, hyperinsulinemia and anti-diabetes drugs; besides, we will further examine the molecular mechanisms underlying PSC-promoted migration of cancer cells in hyperglycemia and hyperinsulinemia, and then identify the influence of anti-diabetes drugs on the involved signalling pathways. By characterizing the biological mechanisms linking diabetes and pancreatic caner, this study will represent the basis of new preventative and therapeutic strategies for diabetes-associated pancreatic cancer.

诸多流行病学调查表明糖尿病与胰腺癌的发生发展密切相关，但两种疾病的内在关系及相互影响的机制尚未阐明。糖尿病与胰腺癌以胰岛及肿瘤周围组织纤维化病变为共同的病理学特征。胰腺星状细胞已被证实是介导这一促纤维增生反应的重要基质细胞。迄今为止，糖尿病合并胰腺癌状态下，胰腺星状细胞的生物学特性以及它对癌细胞生物行为的影响尚无研究报道。本项目拟在体外模拟高糖/高胰岛素环境及降糖药物干预，通过研究胰腺星状细胞与胰腺肿瘤细胞间的交互反应明确糖尿病影响胰腺癌进展的细胞生物学机制；在此基础上，将进一步重点探讨高糖/高胰岛素环境中胰腺星状细胞促进肿瘤细胞迁移的分子机制，并明确降糖药物对相关分子机制的影响。本研究将有助于深入理解糖尿病与胰腺癌相互关联的生物学机制，为合并糖尿病时胰腺癌的临床防治提供新的指导思路和策略。

糖尿病患者患胰腺癌的风险显著增加，且胰腺癌合并糖尿病时的总体存活率显著降低。2型糖尿病与胰腺癌分别以胰岛及肿瘤周围组织纤维化为共同的病理学特征，胰腺星状细胞（PSCs）是介导上述促纤维增生反应的重要基质细胞。糖尿病合并胰腺癌状态下，肿瘤细胞与胰腺星状细胞间的相互作用及其对肿瘤发生发展的影响尚不明确。本研究体外模拟糖尿病病理生理环境，采用不同浓度的高糖高胰岛素分别培养PSCs与胰腺癌细胞Panc1，收集相应的细胞上清。与常规培养条件相比，高糖高胰岛素培养后的Panc1上清呈剂量依赖性促进PSCs的增殖及其细胞外基质蛋白的分泌，并且这种刺激作用随着Panc1培养液中葡萄糖及胰岛素浓度的增高而增强。反之，高糖高胰岛素培养后的PSCs上清呈剂量依赖性促进胰腺癌细胞的增殖与迁移，且随着PSCs培养液中葡萄糖及胰岛素浓度的增高而增强。二甲双胍干预后，高糖高胰岛素培养后的Panc1上清对PSCs的促增殖作用减弱，但对促其分泌细胞外基质蛋白的水平无明显影响。另一方面，二甲双胍干预后，高糖高胰岛素培养后的PSCs上清对Panc1的促增殖及促迁移作用均明显减弱。采用成纤维细胞生长因子2（FGF-2）中和抗体分别预处理高糖高胰岛素培养后的Panc1上清及PSCs上清，上述PSCs与Panc1间的相互刺激作用显著减弱。本研究初步建立了人胰腺星状细胞分离培养技术，以肿瘤微环境为着眼点，基于糖尿病和胰腺癌共同的病理机制特点，通过胰腺星状细胞将两种疾病联系起来，明确了高糖高胰岛素培养环境下，PSCs与胰腺癌细胞交互作用的生物学机制，以及降糖药物干预对两者交互作用的影响，揭示了FGF-2在介导上述病理生理过程中发挥的作用。基于上述研究结果，我们将进一步完善试验内容，包括高糖高胰岛素培养条件下PSCs与胰腺癌细胞交互作用对肿瘤细胞活力及定向迁移的影响，确立FGF-2在介导上述病理生理作用中的重要性及其信号通路，探讨降糖药物影响PSCs与胰腺癌细胞交互作用的分子机制，这一研究将有助于全面认识糖尿病影响胰腺癌进展的生物学机制，并为临床诊疗提供新的依据和策略。