基于生存时间和肿瘤疗效的二期临床试验设计

Phase II clinical trials aim to assess the anti-tumor activity of investigational therapies, and consider if they warrant further phase III study. Many recent research show that, tumor response alone may not provide a clear picture on its effectiveness (e.g. biologics and targeted therarpy). Other endpoints such as progression-free survival (PFS) in addition to conventional tumor response would increase the chance of detecting useful treatment.In this research project,we consider to integrate the discrete endpoint tumor response with the time-to-event endpoint,in order to achieve more reliable evaluation of anti-tumor activity of study therapy..In addition, the randomized control is considered in our phase II study design, to obtain more preditive comparion results between study therapy and standard treatment. With the muti-stage design,our proposed decision rules woule be able to stop the phase II cancer trials at early stage if there is adequate information to statistically conclude the treatment as ineffective or effetive, so that practical phase II trials can benefit from our design methods by potentially saving a great amount of stduy resources.

在实践中， 二期癌症临床试验被广泛应用于评估新型药物或是治疗方法的抗肿瘤疗效，并以此决定是否进行后续大规模的随机对照试验。在以往的研究中，肿瘤反应是最常用的研究终点，用来评估药物或是治疗手段的抗肿瘤疗效。但是近年来的医学研究（尤其是关于标靶治疗以及非毒性药物研究）发现基于肿瘤反应的评估方法不一定能准确地衡量研究疗法的抗肿瘤疗效。生存时间终点，例如无疾病进展存活时间，是另一种被认为能够用于评估试验疗效的研究终点，但是之前的研究都只是单独考虑这两种终点的其中一种，使得评估方法未能充分反映试验药物或治疗手段的抗肿瘤效果。本课题考虑将传统的肿瘤反应终点和生存时间终点整合到一起，并引入随机对照和多阶段设计的思想，以期更为准确，快速，有效地评估二期癌症临床试验的疗效。

在癌症药物的研发过程中，二期癌症临床试验被广泛应用于初步评估新型药物或是治疗方法的抗肿瘤疗效，并以此决定是否进行后续大规模的随机对照试验。在以往的研究中，肿瘤反应是最常用的研究终点，用来评估药物或是治疗手段的抗肿瘤疗效。但是近年来的医学研究（尤其是关于标靶治疗以及非毒性药物研究）发现基于肿瘤反应的评估方法不一定能准确地衡量研究疗法的抗肿瘤疗效。生存时间终点，例如无疾病进展存活时间，是另一种被认为能够用于评估试验疗效的研究终点，但是之前的研究都只是单独考虑这两种终点的其中一种，使得评估方法未能充分反映试验药物或治疗手段的抗肿瘤效果。本项目考虑将传统的肿瘤反应终点和生存时间终点整合到一起，并引入随机对照和多阶段设计的思想，以期更为准确，快速，有效地评估二期癌症临床试验的疗效。..在三年的研究中，我们整合了肿瘤反应终点和生存时间终点，基于copula的框架，提出了一种的新型的二期临床试验设计，使得该设计不仅能应用于传统的以肿瘤反应为目标的临床试验，也能应用于以提高生存时间为目标的非毒性药物试验。一系列的模拟研究表明，我们提出的基于肿瘤反应和生存时间终点的设计在保持同等一类错误和二类错误的条件下，对无效药物或治疗的筛选，比传统的基于单个终点的设计具有更高的早期停止率和更小的预期样本。从而说明整合两种终点的设计能够更好的用于二期抗癌药物的筛查。研究成果已发表于国际SCI期刊，三个月内（截止到2015年9月14日），仅是通过期刊网站（不包括pubmed，google等其它数据库）的全文浏览量就已经超过1200，说明了本研究所提出的整合两种不同终点的设计方案对不断发展的二期临床试验具有很高的实践指导性和影响力，同时我们已将提出的设计程序放在香港中文大学临床研究及生物统计中心的网站上，供需要临床科研人员使用，未来将会不断优化使用界面。此外在该基金的支持下，我们也在数据间关联性以及医疗大数据领域做了一些扩展研究，在其它高水平的国际期刊及会议上发表了5篇论文，同时还有两篇论文在评审中，为将来进一步的医疗大数据研究打下了坚实的基础。