炎症因子TNFα调控TAZ诱导乳腺癌干细胞的机制研究

Breast cancer is the most prevalent type of cancer among women worldwide. Despite advancements in the early detection and treatment of breast caner, treated patients often suffer from disease relapse and metastasis due to the presence of breast cancer stem cells (BCSCs). There are high levels of inflammation mediators in breast cancer. Inflammation mediators, such as tumor necrosis factor alpha (TNFα), play major roles in breast cancer pathogenesis, progression and relapse. TAZ, a transcriptional co-activator in Hippo pathway, is required to maintain self-renewal capacity in BCSCs. Previous studies suggest that TNFα treatment of human breast cancer cells up-regulates TAZ, engendering breast cancer cells with stem-like properties. However the mechanism is unclear. First, we will analyze whether TAZ mediates TNFα inducing cancer stem cells. Second, we will elucidate whether TNFα induces TAZ through NF-κB non-canonical pathway. Third, we will investigate the expression of TAZ and TNFα in breast cancer tissue. Finally, we will establish the dual-luciferase report gene system of TAZ promoter in order to screen compounds that can inhibit cancer stem cells by down-regulating the expression of TAZ. TAZ targeting could be a new therapeutic strategy for breast cancer.

乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的癌症类型。近年来，乳腺癌的早期诊断和治疗水平显著提高，然而患者治疗后的复发和转移是导致乳腺癌死亡的主要原因。目前研究认为乳腺癌干细胞（BCSCs）驱动了乳腺癌的转移侵袭和耐药等恶性过程。乳腺癌患者中存在高水平的炎症因子如TNFα，在乳腺癌的发生发展和复发过程中有重要作用。Hippo信号通路中的转录共活化因子TAZ具有促进乳腺癌干细胞自我更新的能力。我们前期研究发现TNFα通过上调TAZ来诱导乳腺癌干细胞，但具体机制尚不清楚。本项目中，我们将首先确定TAZ是否介导了炎症因子TNFα刺激的干细胞增加；阐明TNFα是否通过非经典NF-κB信号通路上调TAZ；并评价TAZ和TNFα在乳腺癌组织样本中是否存在表达相关性；然后建立TAZ启动子双荧光素酶报告基因系统来筛选靶向抑制TAZ转录的化合物。本项研究有望发展靶向乳腺癌干细胞治疗的新策略。

乳腺癌是全世界女性发病率最高的癌症类型，是一种严重危害女性身心健康的恶性肿瘤。肿瘤干细胞也称作肿瘤起始细胞，是肿瘤内一群对化疗药物不敏感，且具分化能力和自我更新能力的一小群细胞。乳腺癌干细胞具有致瘤和耐受化放疗的能力，目前被认为是乳腺癌转移复发的起始细胞。为更好的靶向乳腺癌干细胞，应了解乳腺癌干细胞的产生机制，由此寻找特异性的乳腺癌干细胞标记物，开发成药物靶点特异性消除乳腺癌干细胞，从而治疗乳腺癌。研究显示肿瘤坏死因子TNFa（Tumor necrosis factor）在引起免疫反应的同时促进肿瘤的生长、存活、侵袭和转移。TAZ是Hippo通路下游重要的转录因子，可以促进乳腺癌的增殖、转化、EMT的发生。研究发现，TAZ可以对维持乳腺癌干细胞的自我更新能力以及肿瘤起始的能力至关重要。本研究中，我们发现TNFa可以上调TAZ的表达并诱导乳腺癌干细胞的产生。敲低TAZ后可以抑制TNFa对乳腺癌干细胞的诱导作用。我们进一步证明TNFa通过NF-kB非经典通路诱导TAZ的表达。我们的研究说明，TAZ在炎症诱导乳腺癌干细胞生成中有着重要的作用，并且为TAZ作为治疗乳腺癌干细胞的潜在靶点提供理论支持。同时，我们建立了基于TAZ启动子的双荧光素报告基因质粒系统和荧光信号检测系统，初步验证了其药筛运用潜力。项目执行期间主持人获得3项省部级人才项目和晋升正高级职称；作为带头人建设了“云南省肿瘤干细胞研究创新团队”并获得优秀；发表文章6篇；协助培养博士后1人、研究生1人。