SGC-X通过激活AP-1促进三阴性乳腺癌干细胞的机制研究

Breast cancer has become a major public health problem in China. In particular, the prognosis of tri-negative breast cancer (TNBC) is extremely poor, and effective targeted drugs and new treatment programs are urgently needed. Tumor stem cell (CSCs) is an important cause of tumor development, invasion and metastasis, chemotherapy resistance and recurrence. Therefore, CSCs is considered to be a better target for cancer treatment. We found that SGC-X was highly expressed in clinical tri-negative breast cancer patients and was associated with poor prognosis. Large data analysis showed that SGC-X was positively correlated with the high expression genes of breast cancer stem cells, while knockdown its expression was able to inhibit the ability of migration, invasion, and particular the stemness of breast cancer cells. Based on previous experiments, this study will further validate the hypothesis: High expression of SGC-X in TNBC could activate the Ras-AP-1 signaling pathways through its interaction with G3BP1, and promote breast CSCs and the migration and invasion of cancer cells, thus affecting the development of breast cancer. This project will reveal the new regulatory mechanism of SGC-X in breast cancer stem cells, which is of great significance for understanding the development of TNBC. More importantly, this study will also provide possible new therapeutic strategies for the molecular targeted therapy of this malignant breast cancer.

乳腺癌已成为我国当前社会的重大公共健康问题；尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)预后极差，急需发掘新的高效靶向药物和治疗方案。肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤发生发展、侵袭转移、放化疗抵抗和复发的重要原因，研究认为CSCs是较好的癌症治疗靶标。我们发现SGC-X在三阴性乳腺癌患者中高表达且与较差预后相关；临床数据分析显示SGC-X与乳腺癌干细胞高表达基因呈正相关，敲减其表达能够抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移侵袭以及干性成球能力。基于前期实验，本研究将验证此科学假说：SGC-X在三阴性乳腺癌中高表达，并通过与G3BP1相互作用激活Ras—AP-1信号通路，促进乳腺癌干细胞并影响了癌细胞的迁移和侵袭等过程，进而导致乳腺癌的恶化。本研究项目的实施将揭示SGC-X在乳腺癌干细胞中的功能和新调控机制，对于了解TNBC发生发展具有重要意义；更重要的是，本研究也将为这种恶性乳腺癌的分子靶向治疗提供新的治疗策略。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是恶性程度高、易转移、高复发和预后差。TNBC主要的治疗方式之一是化疗，然而化疗药物能够杀死正在分裂的肿瘤细胞，却不能有效作用于肿瘤干细胞，从而导致肿瘤干细胞富集，进而产生TNBC的耐药性。因此由肿瘤干细胞介导的耐药性是TNBC治疗的难点之一。我们从TNBC单细胞测序中发现SGCE在乳腺癌干细胞 (BCSC) 群中高表达，细胞系中也验证了SGCE在BCSC中高表达。生信分析发现TNBC中SGCE高表达的病人预后差。在TNBC细胞系中，敲低SGCE显著抑制BCSC细胞的自我更新以及微球和克隆形成能力，体内成瘤进一步确认BCSC被SGCE低表达所抑制；过表达SGCE促进BCSC的自我更新以及微球和克隆形成能力。在药物敏感性实验中，SGCE敲低导致TNBC细胞对化疗药物敏感，进一步分析发现SGCE敲低抑制了化疗药物引起的BCSC富集。在机制探讨上，我们发现SGCE与E3泛素连接酶c-Cbl相互结合，SGCE缺失促进c-Cbl释放出来而泛素化其底物蛋白EGFR，从而使得EGFR进入网格蛋白介导和巨胞饮途径的内化，内化的EGFR进而进入溶酶体降解。EGFR的降解导致其下游PI3K-AKT通路被抑制并最终抑制BCSC自我更新、耐药性和ECM的累积。EGFR在超过50% TNBC病人中高表达，与乳腺癌细胞增殖、转移和BCSC的干性维持密切相关，然而EGFR的抑制剂如吉非替尼的临床治疗效果并不显著。我们发现SGCE在吉非替尼的TNBC耐药株中高表达，在耐药株中敲低SGCE能够增强细胞对吉非替尼和拉帕替尼的敏感性。该研究鉴定了调控BCSC的一个重要因子SGCE，SGCE的调控机制可能贡献于EGFR靶向治疗的失败。联合培养博士研究生2名，硕士士研究生2名；晋升正高级职称1人，副高1人；发表相关领域的基金标注（81872414）研究论文8篇。