基于microRNAs调控Th17细胞研究补气健脾法对自身免疫性甲状腺炎的干预机制

As the most common and intractable autoimmune disease, autoimmune thyroiditis (AIT) is mainly related to genetic, environmental and immune factors, while the deficiency of spleen-qi is regarded as the most important pathogenesis in Chinese Medicine. The method of tonifying spleen-qi has long been proved effective clinically in treatement of AIT. Th17 cells have been identified to play a crucial role in AIT mice by our previous studies, and certain microRNAs take a role in regulating AIT and the immune cells, for example, miR-155 and miR-125a-3p could regulate the Th17 cells, respectively. Thus, we assume that Bu Zhong Yi Qi Tang, an oriental herbal formula base on the TCM theory of tonifying spleen-qi, could ameliorate immune injury of AIT by regulating the expressions of miR-155 and miR-125a-3p on the Th17 cells. Then, the models of the AIT mice and induced Th17 cells in vitro, along with various molecular biology techniques will be applied to verify the hypothesis from the whole-organ-cell-molecule levels. Certainly, this study makes sense to reveal the further pathogenesis of AIT and clarify the target effect of tonifying spleen-qi method, which will provide new insights and ideas for the TCM theory of the essence and therapeutic method of AIT.

自身免疫性甲状腺炎（AIT）是常见的自身免疫疑难疾病，主要与遗传、环境、免疫因素相关；中医学认为脾气虚是该病“因虚生瘿”的重要病机，补气健脾法是“益气消瘿”的根本大法，临床疗效确切。前期研究显示Th17细胞是AIT的重要环节，资料显示microRNA对AIT及免疫细胞具有调控作用，其中miR-155、miR-125a-3p均可调控Th17细胞，因此我们假设“基于中医补气健脾法则的补中益气汤可通过干预miR-155、miR-125a-3p调控Th17细胞从而有效改善因免疫失常而导致的AIT”。为证实该假说，我们拟制备AIT小鼠动物模型和体外诱导Th17细胞模型，应用多种分子生物学技术，从整体-器官-细胞-分子水平证明我们的假说，此研究将从表观遗传学角度进一步揭示AIT发病机制，阐明补气健脾法防治AIT的效应靶点，为揭示脾气虚是“因虚生瘿”的本质，为丰富AIT治法理论提供新思路。

自身免疫性甲状腺炎(AIT)，临床称桥本甲状腺炎(HT)，是典型的器官特异性自身免疫性疾病，遗传、环境、免疫是其发病的主要原因，其中碘是最主要的环境因素。食盐碘化政策之后，该病发病率明显升高。AIT是导致甲状腺功能减退、桥本脑病、流产、产后甲状腺炎及影响妇女后代智力发育的重要危险因素。. 课题组前期临床中医体质学调查发现甲状腺功能正常的HT人群气虚质频次高，提示脾气虚弱是HT初期普遍状态，从中医体质学角度揭示本病“脾虚生瘿”病机假说，同时前期研究发现中医“补气健脾”法治疗有效，且动物实验证实该法可通过调控Th17细胞分化改善AIT小鼠免疫失常。. 本研究延续前期研究，应用AIT易感NOD.H-2h4小鼠作为研究对象，给予高碘水自由饮用8周后制成AIT模型，同时构建体外Th17细胞诱导体系，应用多种分子生物学方法，从表观遗传学角度进一步揭示“补气健脾”法改善AIT免疫失衡部分机制。研究结果首先证实基于“补气健脾”法的补中益气汤能够降低AIT发病率、减轻甲状腺淋巴细胞浸润程度，有效改善AIT小鼠免疫失衡；其次证实补中益气汤可降低AIT小鼠IL-17、Th17细胞比例相关免疫指标；再次部分阐明补中益气汤治疗AIT的机制可能通过干预miR-155/SOCS1、miR-125a-3p/IL-23R，调控JAK2/STAT3信号通路，进而影响Th17细胞分化，减少炎症因子释放，进一步揭示该法治疗AIT的效应靶点，为有效防治AIT提供充分的实验依据，为中药治疗自身免疫疾病开拓新的视野和思路。同时为揭示AIT“脾虚生瘿”的病机本质，为丰富AIT治法理论提供新方法。研究成果将为临床HT患者，尤其是处于被动随访的甲状腺功能正常HT患者的治疗带来新的曙光。因此，本研究不仅具有重要的学术价值，而且具有巨大的应用前景和社会效益，对于提高人类的健康有重大意义。