基于基因组学指导的碳离子治疗前列腺癌疗效评估与剂量再规划应用研究

A particularly exciting technology being explored for clinical application is particle therapy with carbon ion. In the era of precision medicine, the state-of-the-art treatment in radiotherapy is the combination of technology-driven improvements and biology-driven precision radiation oncology. Nowadays, changes in biomarkers and biological behaviour of prostate cancer during cabon ion treatment are an under-researched area, and the move to biologically based planning can be used for stratification of patients for precised radiation dose prescription. Our research focus on the investigation into genome-based biomarkers. By pattern recognition and machine learning methods, biostratification combined with clinical parameters and serial bioimaging information will allow us to recognize the substantial heterogeneity of dose-response relationship in normal tissues and tumor. Our study aims to assess the gene-expression-based radiation-sensitivity index and derive the genomic-adjusted radiation dose. A genome-based clinical model could allow the individualisation of carbon ion radiotherapy dose based on tumour radiosensitivity and could provide a framework to design genomically-guided I/II phase clinical trials in prostate cancer patients treated with carbon ion radiotherapy. The personalization in prescription of dose and treatment planning could improve the tumor control and limit the toxicity to normal tissue. Our study may potentiate the degree of personalization of the treatment that is already achieved on a technological basis.

粒子治疗，尤其是碳离子放射治疗，是当今最前沿的放射治疗技术，将技术的先进性与生物学的进步相结合是实现精准医学时代下放射治疗的核心思想。目前，我们在临床上尚缺乏精确预测碳离子对前列腺癌治疗效果的指标以及生物标志物引导下调整放射治疗剂量的指南。我们的研究旨在通过基因组学提供的生物信息，与临床基线信息及分子影像学的资料相结合，通过机器学习的方法提取关键特征，根据个体对碳离子治疗的反应（包括肿瘤效应及正常组织效应），建立基于放疗敏感性差异的放疗剂量调整模型， 并开展I/II期临床研究，为制定前列腺癌碳离子放疗提供个体的新策略，以提升我国在国际上对碳离子技术临床应用学术领域的话语权。

碳离子放射治疗是当今最前沿的放射治疗技术，将技术的先进性 与生物学的进步相结合是实现精准医学时代下放射治疗的核心思想。目前，我们在临床上尚缺乏精确预测碳离子对前列腺癌治疗效果的指标以及生物标志物引导下调整放射治疗剂量的指南。本研究通过生物组学提供的生物信息，与临床基线信息及分子影像学的资料相结合，通过机器学习的方法提取关键特征，根据个体对碳离子治疗的反应（包括肿瘤效应及正常组织效应），建立基于放疗敏感性差异的放疗剂量调整模型，为制定前列腺癌碳离子放疗提供个体的新策略。.研究结果发现血浆中miRNA是否可以作为生物标记物用于预测放疗的效应，发现血浆miR-182和miR-629的治疗前基线状态碳离子放疗疗效相关。循环血外泌体中携带的小RNA表达谱对碳离子疗效有影响，并针对其中的差异性miRNA做了通路富集分析以及与放疗疗效的相关性分析。发现9个miRNAs（miR-493、miR-323a、miR-411、miR-494、miR-379、miR-654、miR-409、miR-543和miR-200c）治疗前的基线值与疗效相关。KEGG分析结果显示这些9个外泌体携带的miRNAs都富集在肿瘤增值和侵袭相关的信号通路上。血浆蛋白质研究发现IGFBP5、FAP、DCD、CNDP1、LTF、PF4、EFEMP1、CCL5、FBLN1、ARF3、SLURP1和ABCB9这些血浆蛋白与碳离子放疗预后相关。体外细胞试验进一步证实了其中IGFBP5蛋白与碳离子放射敏感性相关。代谢组学研究提示：肌氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、2-氨基己二酸、脱氢表雄酮、 2-羟基肉桂酸组成的代谢物标签构建模型能够有效区分不同疗效的患者。影像组学研究结果显示从T2w和ADC图像中提取的影像组学特征显示出较好的稳定性，可以量化前列腺癌的肿瘤特征，同时基于影像组学特征构建的SVM模型能够较准确地预测前列腺癌患者碳离子放射治疗反应。在碳离子剂量验证方面，通过平均PET活度值的分析，我们明确了三种配准方式所得到剂量-PET活度都具有正向关系。.以上研究表明生物组学及影像组学特征可能成为潜在的标记物预测碳离子放疗的效应，构建疗效与毒性反应预测模型为筛选碳离子放射治疗敏感性患者提供新的研究思路，为个体化精准放射治疗提供参考依据。