前扣带回皮质5-HT调节晕动病发生的神经机制

晕动病是航空（航天）、航海以及部分人群在日常乘车（船）时的痛苦感受，其发生的神经机制一直是航天医学重要研究领域。高级脑结构可"调控"晕动病发生，其中前扣带回皮质（ACC）是申请人实验室首先证明的有易化晕动病发病的重要脑区，5-HT可作用于ACC调节晕动病发生，但其作用机制不清楚。本项目拟以参与晕动病的ACC神经元为"靶点"，首先应用免疫荧光组织化学、电镜技术阐明5-HT调节晕动病相关神经元活动的形态学基础；再采用脑片膜片钳、胞外电生理学记录技术研究5-HT及其受体激动剂/拮抗剂①调节此类神经元对兴奋性/抑制性神经递质反应的突触前、后机制和胞内信号转导机制，②改变此类神经元形态学可塑性的机制；最后应用行为药理学方法干扰5-HT受体信号转导，研究机体对异常前庭刺激引发晕动病发病情况。最终为从理论上阐明ACC内5-HT调节晕动病发生的神经机制提供资料、为研发新型抗晕动病药物奠定理论基础。

5羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）参与对晕动病（motion sickeness, MS）发生的调节，但其神经机制目前尚不清楚。项目研究者综合运用多种现代神经生物学技术，如束路追踪、免疫（荧光）组织化学、免疫电子显微镜、脑片膜片钳和行为学等对前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）在晕动病发生中的地位/作用以及调节ACC神经元活动的5-HT来源、神经环路、细胞学基础和不同浓度5-HT对ACC神经元调节的效应和机制等方面进行了研究，有一些新发现。其中，“ACC具有易化晕动病作用”这一结果是本研究的重要新发现之一，目前未见到国际同行报道。具体地说，项目研究主要结果包括：（1）前庭器官接受运动刺激产生晕动病时，ACC神经元被显著激活且其兴奋性增强、ACC神经元的突触前兴奋性递质释放频率增加/突触后兴奋性反应增强；ACC损伤能够减轻动物MS反应。这些结果从多个角度支持“ACC是触发MS发生的高级脑区”。（2）诱导MS时，MS-相关ACC神经元发生形态可塑性变化；激活NMDA受体或5-HT1A可以增加ACC神经元树突棘数量和密度。（3）揭示了5-HT调控ACC神经元活动的形态、神经化学基础。动物发生MS时，主要来自脑干中缝大核的5-HT能神经元被激活，这些神经元有纤维投射到ACC，与MS相关神经元主要以非对称性的轴-树突触形式形成接触。释放的5-HT通过ACC神经元胞体或树突上的5-HT受体如5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A和5-HT2C等多种受体发挥对兴奋性神经递质反应的调节作用，从而影响ACC神经元活动。（4）5-HT对MS相关的ACC神经元的具体效应与5-HT的局部有效浓度密切相关，并且5-HT作用于ACC后对引发晕动病的具体作用也因此与5-HT浓度密切相关。. 本项目的研究从解剖学上发现了易化MS产生的新脑区，从而可能使进人们全面认识并阐明MS产生的脑机制；同时5-HT调节ACC神经元活动的结果也将对研发基于5-HT信号系统的抗MS药物有一定的指导意义。