抑瘤素M调控的角质形成细胞衰老-自噬互作对银屑病的治疗作用和分子机制

Psoriasis is a common but difficult-to-treat inflammatory skin disease. The etiology of psoriasis is not fully understood. In our previous studies, we found that Oncostatin M was significantly overexpressed in psoriasis lesions and related to the expression of typical cellular senescence markers and autophagy markers. OSMR-Fc fusion protein targeting Oncostatin M can significantly inhibit the secretion of cytokines and psoriasis markers in M5-induced HaCaT keratinocytes and human primary keratinocytes, increasing the level of autophagy and decreasing the level of cellular senescence markers. We speculate that the Oncostatin M regulated senescence-autophagy interaction in keratinocyte is related to the maintenance of stability of epidermal cells and skin barrier, thus playing an important role in the pathogenesis of psoriasis. So far there is no such reports on the mechanism and biological effects of Oncostatin M induced cellular senescence or autophagy in psoriasis or other skin diseases. So we aim to explore more about the molecular mechanism of psoriasis from the aspect of senescence-autophagy interaction induced by Oncostatin M and hope to provide a new biomaker for targeted therapy.

银屑病是常见的慢性炎症性皮肤病，病因不明，也缺乏有效的靶向治疗手段。申请人在前期研究中发现：抑瘤素M在银屑病患者皮损部位显著高表达，且与典型的细胞衰老标志物和自噬标志物的变化显著相关。靶向抑瘤素M的OSMR-Fc融合蛋白可以显著抑制M5诱导的永生化角质形成细胞和原代角质形成细胞分泌细胞因子和银屑病标志蛋白，提升细胞自噬水平，降低细胞衰老标志物水平。我们认为，抑瘤素M调控的角质形成细胞衰老-自噬相互作用可能与维护表皮细胞和皮肤屏障稳定相关，在银屑病的发病机制中具有重要作用。对于抑瘤素M诱导的细胞衰老或自噬的分子机制和生物学作用，国内外尚无其在银屑病或其他皮肤疾病中的相关报道。我们希望以此为切入点，更深入地了解银屑病的分子机制，为发现新的生物标志物和靶向治疗策略提供理论和实验依据。

银屑病是常见的慢性炎症性皮肤病，病因不明，也缺乏有效的靶向治疗手段。申请人通过本研究发现抑瘤素M在银屑病患者皮损部位显著高表达，且与典型的细胞衰老标志物和自噬标志物的变化显著相关。本项目设计了一种抑瘤素M的拮抗剂，将编码抑瘤素M受体OSMR基因、编码受体辅助亚基的gp130基因以及编码人免疫球蛋白IgG1的 Fc片段基因串联，插入质粒pAXT2中，构建一种新型的抑瘤素M拮抗剂，OSMR-Fc融合蛋白R01,同时将 gp130 片段插入到 R01 的 OSMR 和 Fc 片段之间，构建了 R02。靶向抑瘤素M的OSMR-Fc融合蛋白可以显著抑制M5诱导的永生化角质形成细胞和原代角质形成细胞分泌细胞因子和银屑病标志蛋白，提升细胞自噬水平，降低细胞衰老标志物水平。此外，在银屑病样小鼠模型中，OSM抑制剂R02可以有效改善红斑、减轻鳞屑、抑制表皮增殖，进一步研究发现R02 可以显著抑制靶蛋白STAT3的磷酸化，并诱导细胞自噬，从而发挥治疗银屑病的作用。综上，本项目为发现银屑病新的生物标志物和靶向治疗策略提供了理论和实验依据。