BDNF与CRHR1在早年应激损害小鼠海马可塑性中的调控作用

Early-life adverse experiences compromise the development and plasticity of the hippocampus, impair cognitive function and behavior, and increase the risk to develop psychiatric disorders such as depression disorder and anxiety-related. However, the molecular and neurobiological mechanisms underlying the negative effects of early-life stress are still not fully understood. Recent findings indicate that early-life stress may affect the expression levels and functioning of the BDNF-TrkB and CRH-CRHR1 systems. However, it is unclear whether the two systems interact in the hippocampus and how they are involved in early-life stress-evoked abnormalities. Based on our previous work, this study aims to examine the effects of early-life stress on the protein expression levels of BDNF and TrkB receptor in the hippocampus. Moreover, in combination with conditional hippocampal BDNF knockout mice, the effects of early-life stress and postnatal reversible BDNF knockout on the structural plasticity of hippocampal pyramidal neurons and hippocampus-dependent behaviors will be studied. In addition, the regulation of BDNF and TrkB by CRH-CRHR1 signaling as well as their involvement in stress-induced structural and functional impairments of the hippocampus will be investigated. Our findings may elucidate the essential roles of BDNF and CRHR1 in the adverse effects of early-life stress on hippocampal morphology and function, and shed light on the pathophysiology of early-life stress-related cognitive dysfunction and depression.

早年应激可影响海马发育与可塑性，损害认知功能与行为，是某些精神疾病如抑郁症和焦虑症的重要风险因素。然而，早年应激负面作用的分子神经生物学机制尚需深入研究。近年研究结果提示，早年应激可能影响BDNF-TrkB系统与CRH-CRHR1系统的表达与功能。然而，二者在海马内是否存在相互作用、二者如何参与早年应激的不良影响尚未明确。本项目以我们前期工作为基础，研究早年应激对海马BDNF与TrkB受体表达的影响。同时，结合条件性海马BDNF敲除小鼠，研究早年应激与早期BDNF敲除对海马锥体神经元形态可塑性与海马相关行为的影响。在此基础上，探讨CRH-CRHR1信号通路对BDNF-TrkB系统的调控作用及二者在早年应激损害海马形态与功能可塑性中的作用机制。本研究预期初步阐明BDNF与CRHR1在早年应激对海马形态与功能负面影响中的作用。本研究结果将有助于深入理解早年应激相关认知障碍及抑郁症的病理学机制。

早年应激可影响海马发育与可塑性，损害认知功能与行为，是某些精神疾病如抑郁症和焦虑症的重要风险因素。然而，早年应激负面作用的分子神经生物学机制尚需深入研究。近年研究结果提示，早年应激可能影响BDNF-TrkB信号系统的表达与功能。然而，海马内BDNF-TrkB信号系统是否参与早年应激的不良影响尚未明确。基于课题组前期研究，我们首先选用早年限制性筑窝材料与垫料小鼠应激模型，通过行为学与分子生物学技术，考察早年应激对成年小鼠海马DG依赖认知功能及海马齿状回BDNF等多种神经营养因子表达的影响；其次，借助转基因小鼠与脑区定位给药技术，特异性下调或上调DG区BDNF水平，探讨BDNF在早年应激所致认知损害中的作用；最后，利用全身或脑区定位给予TrkB受体拮抗剂或激动剂，深入阐释BDNF参与早年应激负性效应的分子机制。 结果发现：1. 早年应激破坏了成年小鼠海马DG依赖空间辨别记忆和空间工作记忆能力，而对通过旷场实验评估的焦虑样行为无显著影响；2. 早年应激下调了海马DG区BDNF表达水平，而对其他神经营养因子的含量未观察到显著影响；3. 借助Cre依赖的bdnf敲低小鼠，特异性下调DG区BDNF表达水平，模拟了早年应激对认知的破坏作用；4. 利用脑区给予外源性BDNF模拟肽，特异性上调DG区BDNF水平，逆转了早年应激所致空间学习记忆的损害，进一步验证了BDNF在早年应激负性影响中的参与作用；5. 经腹腔和DG区定位给予TrkB受体拮抗剂ANA-12，均破坏了小鼠海马依赖的空间学习记忆能力，模拟了应激的效应；6. 早年应激对认知功能的损害作用可被腹腔或DG区定位给予TrkB受体激动剂7，8-Dihydroxyflavone（7,8-DHF）所逆转，进一步提示BDNF可能通过作用于TrkB受体而介导早年应激损害小鼠齿状回依赖的认知功能。上述结果提示，BDNF-TrkB信号系统参与了早年应激所致齿状回依赖认知功能损害的病理机制，本研究为寻求抑郁症等应激相关精神疾病干预的新靶点提供实验依据。