rDNA转录机器在腹主动脉瘤发病机制中的作用

rRNA synthesis mediated by the rDNA transcription machinery is regarded as a “house-keeping” function of the cell. The importance of dysfunction of the rDNA transcription machinery in cardiovascular disease, however, is not understood. Our group first explored this area and discovered that endothelial denudation-induced arterial intimal hyperplasia was accompanied by an increased rDNA transcription activity, while inhibition of the rDNA transcription machinery effectively suppressed neointima formation. In this project, we will continue to explore the role of rDNA transcription machinery dysfunction in the development of abdominal aortic aneurysm. We will utilize the smooth muscle-specific TIF-IA conditional knockout mouse strain established by our group, and the novel selective Pol I inhibitor CX-5461, to test the hypothesis that abdominal aortic aneurysm, as a degenerative vascular disease, may be associated with rDNA transcription machinery dysfunction, which may contribute to the pathogenesis of aneurysm development by inhibiting smooth muscle proliferation and promoting senescence.

rDNA转录机器介导的rRNA转录过程以往被认为是细胞的“管家功能”之一，其功能改变在心血管系统疾病中的重要性尚没有引起重视。我们研究小组在国际上率先开展了这方面的探索，发现在血管内皮剥脱损伤引起的内膜增生过程中，rDNA转录机器的活性显著升高，而抑制rDNA转录机器的功能能够有效阻断血管新生内膜的形成。本课题中我们将继续探索rDNA转录机器的功能障碍是否与腹主动脉瘤的发生有关。我们将利用已经建立的TIF-IA平滑肌条件敲除小鼠，以及新近开发的Pol I特异性抑制剂CX-5461，检验以下科学假说：腹主动脉瘤作为一种血管退行性疾病，伴随的rDNA转录机器的功能障碍可能在腹主动脉瘤的发生机制中扮演重要角色。

本课题我们拟探索以下科学问题：即在长期的应激状况下，腹主动脉瘤组织中的细胞可能呈现出rDNA转录机器功能障碍，而细胞应激导致的rDNA转录机器功能障碍可能是腹主动脉瘤发生过程中重要的生物学机制之一。以上研究结果提示，受干扰的rDNA转录和诱导的核仁应激有助于AAA的发病机制。此外，smTIF IA-/-小鼠可能是研究自发性AAA样血管退行性变性的新型动物模型。我们的研究进一步提示核仁应激在血管疾病中是一把双刃剑。虽然诱导核仁应激在衰老过程中可能促进血管退行性病理改变，但在某些病理情况下诱导核仁应激可能起到治疗性的保护作用。再次，我们鉴定了CX-5461在原代心脏成纤维细胞中的抗纤维化作用，发现通过药物抑制Pol I激活p53可能是抑制心脏纤维化发展的一种可行方法。项目执行期间共产出研究论文5篇、综述1篇（其中包括中科院最优分区1区2篇）。项目计划执行情况总体顺利。