NOX4介导的氧化还原信号通路促进毛细血管新生及抑制内皮细胞凋亡的生物学机制

治疗性毛细血管新生（therapeutic angiogenesis）是目前治疗缺血性疾病如缺血性冠状动脉心脏病等的探索研究前沿。优化针对毛细血管新生的治疗方法有赖于对其生物学机制的进一步认识和新的靶分子的确立。目前人们对毛细血管新生的细胞和分子生物学机制的认识还不完善。蒋凡和同事们过去的研究发现NOX4型NADPH氧化酶在体外毛细血管新生中有重要的正性调节作用，然而其背后的生物学机制还不清楚。本课题中我们将利用已经建立的对NOX4进行功能缺失功能强化研究的方法，阐明以下3个关键科学问题：1. 调控内皮细胞NOX4表达的分子生物学机制；2. NOX4促进血管新生功能及抑制细胞凋亡的细胞内信号传导通路；3. 利用整体动物模型进一步确立NOX4在调节毛细血管新生过程中的作用。我们的研究可望为与毛细血管新生密切相关的疾病的治疗确立新的生物学靶点。

毛细血管新生是机体损伤修复的重要机制，某些疾病的治疗需要增强新生毛细血管的生长，例如缺血性心脏病，脑梗塞，及外周缺血性疾病等。相反，病理性的毛细血管增生是某些疾病发生发展的病理生理学基础，例如糖尿病性眼底病以及实质性肿瘤的生长。尽管在毛细血管新生的研究领域已经取得了许多重大进展，然而由于人们对毛细血管新生的细胞和分子生物学机制的认识还不完善，针对控制病理性毛细血管新生的治疗手段仍存在许多局限性。在我们以往研究的基础上，在此项研究中我们围绕NADPH氧化酶介导的氧化还原信号传导机制与毛细血管新生过程之间的关系进行了系统研究。我们的主要研究发现包括：（1）细胞因子TGF-能够通过刺激Nox4型NADPH氧化酶的表达和活性氧产生促进内皮细胞的毛细血管新生反应，且利用Nox4基因敲除小鼠证明了Nox4能介导TGF-的促毛细血管新生作用；（2）TGF-在促进毛细血管新生的同时，也能通过Nox4引起内皮细胞的轻度凋亡反应；相反，人为过表达Nox4能通过抑制酪氨酸磷酸酶PTP1B的功能激活Akt进而起到抑制凋亡的作用；（3）TGF-不但影响内皮细胞的毛细血管新生功能，还能通过Nox4介导的氧化还原机制调节内皮细胞表型的分化，具体表现为动脉型内皮细胞标志分子表达的上调Notch信号通路的激活；（4）TGF-能够通过Nox4介导的氧化还原机制刺激成纤维细胞合成胶原，促进组织的纤维化；（5）Nox4介导的氧化还原机制参与调节脂肪组织来源的干细胞的分化，并且可能与肥胖的发生有关；（6）应用Nox2基因敲除小鼠，我们发现Nox2型NADPH氧化酶具有促进病理性毛细血管新生的作用，这与以往报道的Nox2抑制毛细血管新生的结果不一致，提示在不同的病理状况下Nox2可能有不同的作用。我们的研究结果的重要意义在于可望为与毛细血管新生密切相关的疾病的治疗确立新的生物学靶点。