PPARγ通路调控巨噬细胞亚型分化在腹主动脉瘤发病机制中的作用

Abdominal aortic aneurysm(AAA) is a common disease in the aging society. Macrophages is one of the main inflammatory cells infiltrating in AAA. Recently, macrophages have been assigned to two subgroups(M1 and M2) which exhibit different properties(pro- and anti-inflammation) depending on the disease stage and the signals they receive. PPAR gamma signaling can regulate the macrophage polarization. Our previous studies have demonstrated predominace of M2 subset in human AAAs. But the results of most literatures were not consistent. In order to further clarify the roles of macrophage polarization in AAA, we propose hypothesis that the different subgroups of macrophages have different temporal-spatial distribution characteristics and functions in AAA; macrophage subsets differentiation regulated by PPAR gamma signaling can take actions on the occurence and development of AAA. To test this hypothesis, we conduct this research. Through molecular biology methods, by using cells cultured in vitro, AAA samples of humans and animal models, we aim to observe the temporal and spatial distribution characteristics of macrophage subsets during the development of AAA; the relationships between macrophage polarization and the typical aortic pathological changes. By using gene modification and rosiglitazone uptaking to intervene PPAR gamma signaling, We futher study the effects of macrophage subsets regulation on the occurrence and development of AAA. This study has a great important significance to further interpretate the pathogenesis of AAA from the perspective of macrophage subgroups differentiation, funtion and regulation. The results would provide potential new strategies for the prevention and treatment of AAA.

巨噬细胞是腹主动脉瘤（AAA）中浸润的主要炎性细胞之一。近年来发现，巨噬细胞M1和M2亚型分别具有促炎和抗炎两种不同功能。PPARγ信号通路能调节巨噬细胞亚型分化。本课题组前期研究发现人AAA标本中，M2型占主导地位，但文献存在争论。为此，我们提出假说：不同亚型的巨噬细胞在AAA中具有不同的时空分布特性，发挥不同作用；通过PPARγ通路调控巨噬细胞亚型分化，可以调控AAA的发生发展。为验证此假说，我们利用分子生物学手段，通过体内和体外研究，结合人和动物模型AAA标本，观察不同亚型巨噬细胞在AAA发生发展中的分布特点，以及与动脉瘤典型病理变化之间的关系；同时通过基因改造和罗格列酮药物作用，干预PPARγ信号通路，调节巨噬细胞亚型分化，观察其对AAA发生发展的影响。本研究有助于从巨噬细胞亚型分化、功能和调节的角度更深入探讨AAA的发病机制，其成果将为防治AAA提供新思路。

研究背景：巨噬细胞是腹主动脉瘤（AAA）中浸润的主要炎性细胞之一。近年来发现，巨噬细胞 M1 和 M2 亚型分别具有促炎和抗炎两种不同功能。PPARγ信号通路能调节巨噬细胞亚型分化。本课题组前期研究发现人 AAA 标本中，M2 型占主导地位，但文献存在争论。为此，我们提出假说：不同亚型的巨噬细胞在 AAA 中具有不同的时空分布特性，发挥不同作用；通过 PPARγ通路调控巨噬细胞亚型分化，可以调控 AAA 的发生发展。.研究内容：于ApoE-/-小鼠AAA模型中，观察不同亚型巨噬细胞在 AAA 发生发展中的分布特点，以及与动脉瘤典型病理变化之间的关系；同时通过罗格列酮药物作用对照，干预 PPARγ信号通路，调节巨噬细胞亚型分化，观察其对 AAA 发生发展的影响。.重要结果：1）Ang-II诱导ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤成瘤主要发生在Ang-II灌注后4-6周，形成完整动脉瘤的成瘤率为47.1%。2）在AAA发生发展的前期，以及AAA成瘤后的瘤颈部位，主要是Th2型炎症相关的IL-10表达为主；而AAA发生发展的后期，以及AAA成瘤后的瘤体部位，主要是Th1型炎症相关的TNF-α表达为主。3）在AAA发生发展的前期，主要以M2亚型巨噬细胞为主；而AAA发生发展的后期，主要以M1亚型巨噬细胞为主。4）PPARγ通路激动剂罗格列酮能够降低Ang-II诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤的直径，降低腹主动脉成瘤率及破裂率。其机制可能是通过激活PPARγ通路，抑制Th1型炎症促进Th2型炎症，抑制M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转化有关。.科学意义：1）本研究回答了既往文献报告中存在的争论，创新性地提出，炎症类型和巨噬细胞亚型在腹主动脉瘤的发生发展呈现一定的时空分布规律，在不同的发展阶段发挥不同的作用。本部分结果有助于进一步以动态的视角理解腹主动脉瘤发生发展的机制。2）创新性提出通过调控炎症类型和巨噬细胞亚型，可以调控腹主动脉瘤的发生发展，为后续防治 AAA 提供了新的思路；3）罗格列酮原来是糖尿病的治疗药物，本研究在罗格列酮干预组中观察到其能够抑制腹主动脉成瘤和破裂。其机制可能是通过激活PPARγ通路，抑制Th1型炎症促进Th2型炎症，抑制M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转化。本部分结果，为后续药物干预AAA的的发生发展提供了新的靶点。