有机化合物诱导“三致”毒性预测模型的构建、验证及毒性分子结构特征的分析研究

The "3-genesis" toxicity induced by organic compounds are irreversible and irreparable, which will cause irreparable harm to human health and life safety. Thus, development of high throughput, fast, low-cost and in line with the "3R" principle prediction methods of "3-genesis" toxicity has become the trend of current research methods of toxicology. Thus, in this study, the SVM and Bayesian methods will be used to develop the prediction models of "3-genesis" toxicity. The established prediction models will be validated by some classical experimental methods, including salmonella typhimurium/reverse mutation assay, in vitro mammalian cell gene mutation test, in vitro mammalian cell chromosome aberration test, in vitro mammalian cell transformation test and zebrafish embryo assay. The established prediction models will be further integrated into a prediction software of "3-genesis" toxicity. In-depth analysis of important molecular descriptors related to "3-genesis" toxicity and toxic fragments, which will provide some theoretical guidance for medicinal chemists in the design of new candidate drugs and lead optimization. In summary, the implementation of this project will make certain contributions to the prediction of "3-genesis" toxicity for new drugs, daily chemical products, food additives and environmental pollutants.

化合物诱导“三致”毒性具有不可逆性及不可修复的特征，将对人类的健康以及安全可造成不可弥补的损害。建立高通量、快速、低成本且符合3R 原则的“三致”预测方法已成为毒理学的重要研究方向。基于此，本课题针对“三致”毒性预测将开展以下研究：采用SVM和贝叶斯方法构建“三致”计算机辅助预测模型；利用鼠伤寒沙门氏菌/回复突变试验、体外哺乳动物细胞基因突变、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞体外转化试验、斑马鱼致畸等毒理试验方法进一步验证所构建的计算机预测模型；整合编写“三致”预测模型并开发免费的独立预测软件；深入分析与“三致”毒性相关的分子描述符及毒性分子片段，以期为化合物的优化提供一定的理论指导。总之，本项目所研发的预测软件能够为新药研发、日化用品、食品添加剂的研发以及环境污染物毒性预测等做出一定贡献。

药物分子诱导“三致”毒性（致突变、致癌性及致畸性）具有不可逆性及不可修复的特征，将对病人的健康以及安全造成不可弥补的损害。建立符合3R 原则的动物实验替代法，以廉价、快速、准确的方法预测药物诱导“三致”毒性已经成为当前毒理学研究方法发展的必然趋势。本项目采用了SVM和贝叶斯方法对有机化合物诱导“三致”毒性展开预测建模及毒性分子结构特征进行了研究。（1）采用SVM和贝叶斯方法构建了药物诱导致畸毒性的计算机预测模型。SVM的训练集和测试集的总体预测精度分别为79.2%和72.5%。贝叶斯预测模型的训练集和测试集的总体预测精度分别为96.6%和82.8%。同时分析发现与致畸毒性相关的17个分子描述符及致畸毒性分子片段。(2) 采用SVM和贝叶斯方法构建了药物诱导致癌毒性的计算机预测模型。SVM致癌预测模型训练集和测试集的总体预测精度分别为91.62%和76.47%。贝叶斯致癌性预测模型的训练集和测试集的总体预测精度分别为90%和68%。同时分析发现与致癌毒性相关的17个与致癌性相关的分子描述符及一些致癌性毒性分子片段。（3）采SVM和贝叶斯方法构建了药物诱导致突变的预测模型。SVM致突变预测模型的训练集和测试集的总体预测精度分别为80.06%和58.26%。贝叶斯预测模型的训练集和测试集的总体预测精度分别为89.1%和77.3%。同时分析发现了13个与致突变相关的描述符和一些致突变的毒性分子片段。（4）联合所构建的SVM预测模型和贝叶斯预测模型，预测一些新化合物的“三致”毒副作用，并用实验验证。（5）将所构建的6个预测模型已共享于互联网供其他研究者免费使用（https://sky.nwnu.edu.cn/2020/0314/c1243a138692/page.htm）。本项目的顺利实施能够为“三致”毒性早期预测及“三致”毒性分子结构优化做出一定贡献。