LXR抑制BLyS表达的分子机制及在抗类风湿性关节炎中的作用

在类风湿性关节炎（RA）的发病机制中，B淋巴细胞过度活化及功能亢进有重要作用，以B 细胞为靶标治疗RA倍受关注。TNF家族的B淋巴细胞刺激因子(BLyS)是一重要的致炎细胞因子，与RA的发生发展密切相关，已成为抗炎治疗的新靶点。肝X受体（LXR）是一种重要的抗炎核受体，可通过抑制炎症相关基因的表达而发挥抗炎作用。我们前期研究发现，LXR能明显抑制BLyS表达，并能抑制BLyS启动子区活性，但其机制及生物学意义尚不清楚。本项目在此基础上，拟借助报告基因检测（Luc）、EMSA、Super EMSA、ChIP等技术，阐明LXR抑制BLyS表达的分子机制；进而在小鼠RA模型中证实LXR对BLyS的抑制作用以及该抑制作用在LXR发挥抗炎功能中的重要性，以揭示"通过下调BLyS表达而发挥抗炎作用"是LXR抗RA的一个新机制，从而为探索以BLyS为靶标的抗炎措施提供理论依据。

TNF家族的B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS) 是表达于B淋巴细胞的重要致炎细胞因子，其过表达与RA的发生和发展有密切联系。核受体超家族成员肝X受体（liver X receptor，LXR）是一种多功能转录因子，通过调控诸多靶基因的表达而具有代谢调节及抗炎作用，且其抗炎作用是近年发现的一项新功能。然而，LXR的抗炎作用是否与抑制BLyS有关尚不清楚。本项目研究发现，以特异性配体（GW3965）活化LXR治疗胶原诱导的关节炎性模型（collagen-induced arthritis mice，CIA)后，可明显缓解炎症进程并抑制BLyS在血清及脾淋巴细胞中的表达，同时，还能抑制IFN-γ和TGF-β等炎性细胞因子的产生。体外研究证实，GW3965活化LXR后可在B淋巴细胞中抑制基础水平及IFN-γ和TGF-β诱导的BLyS mRNA和蛋白表达。进一步研究表明，LXR抑制基础水平的BLyS表达是通过抑制NF-κB活性，进而抑制NF-κB与BLyS 5’调控区的结合而实现的；LXR抑制IFN-γ和TGF-β诱导的BLyS表达，分别是通过抑制STAT1活性和Smad3活性而实现的。本研究揭示了“通过抑制BLyS表达而发挥抗炎作用”是LXR抗RA的一个新机制，为深入阐明LXR的抗炎机理积累了新的理论资料，乃至为探索以BLyS为靶点防治RA的新措施提供科学依据。